Nieuwe tools voor typeren van obstructieve longziekten

Samenvatting proefschrift Orestes A. Carpaij

Rijksuniversiteit Groningen, 9 november 2020
Promotor: Prof. dr. H.A.M. Kerstjens
Co-promotores: dr. M. van den Berge, Dr. M.C. Nawijn

Om een stap te maken richting nieuwe behandelingen voor obstructieve longziekten, is wetenschappelijk onderzoek noodzakelijk met name van de multifactoriële ziektebeelden zoals astma en COPD, zowel op fenotypering als op endotypering (i.e. fenotyperen op basis van een onderscheidende biologische ‘pathway’ binnen een ziektebeeld). Voorbeelden van fenotyperen zijn termen als kleine luchtwegziekte en luchtwegremodelering. Onder endotypering vallen verschillende onderzoeksthema’s eindigend op -omics, zoals ‘proteomics’, ‘genomics’ en ‘transcriptomics’. Het proefschrift van Orestes Carpaij introduceert een aantal nieuwe tools die bovenstaande kenmerken van obstructieve longziekten in kaart brengt, zoals de PExA (particles of exhaled air), OCT (optical coherence tomography) en single-cell RNA sequencing.

Kleine luchtwegziekte

Kleine luchtwegziekte of -dysfunctie komt voor in alle stadia van astma en COPD. Er wordt zelfs gesuggereerd dat kleine luchtwegziekte de belangrijkste oorzaak is van kortademigheidsklachten, omdat het effectieve oppervlakte van de alveoli drastisch wordt verlaagd. Er bestaan gespecialiseerde longfunctietesten die kleine luchtwegziekte kunnen benaderen, zoals alveolaire NO en ‘multiple breath nitrogen washout’ (MBNW). Helaas kunnen deze testen alleen worden uitgevoerd door getrainde longfunctieanalisten en zijn ze lastig uit te voeren voor patiënten met een slechte longfunctie. Een nieuwe tool, PExA, telt uitgeademde vochtpartikels, vangt de partikels op, en de test is makkelijk uit te voeren voor zowel patiënt als analist. Om te achterhalen of PExA een nieuw instrument is voor analyseren van kleine luchtwegziekte, werd de uitgeademde hoeveelheid partikels geassocieerd met zowel kleine als grote luchtwegparameters. Een scala aan longfuncties bleken significant geassocieerd, terwijl de kleine luchtwegparameter MBNW Scond*VT onafhankelijk geassocieerd bleek te zijn. Met andere woorden: hoe lager de hoeveelheid gemeten uitgeademde partikels, hoe ernstiger de kleine luchtwegziekte.

Remodelering van de luchtwegen

Bij patiënten met astma of COPD kan chronische inflammatie structurele veranderingen in de longen veroorzaken. Deze ontsteking zorgt onder andere voor influx van leukocyten in de luchtwegwand, verdikking van de luchtwegwand (e.g. toename van collageen deposities), angiogenese en toename en groei van glad spierweefsel. Dit fenomeen wordt luchtwegremodelering genoemd en wordt gezien als de reden waarom de klachtenbestrijding bij astma en COPD zo hardnekkig is; inhalatiecorticosteroïden hebben helaas tijdelijk effect. Onderzoek naar remodelering van de luchtwegen zou uiteindelijk ook naar therapieën kunnen leiden die het proces terugdraaien. Tot op heden is histologie (biopteren tijdens bronchoscopie) de gouden standaard voor het vaststellen van remodelering. Het nadeel van histologie is dat de uitslag lang kan duren en de uitslag van een klein biopt gegeneraliseerd wordt voor het hele longbeeld.

OCT is een probe met infraroodsensor, die ingebracht kan worden via de bronchoscopie en dwars- en lengtedoorsnedebeelden kan maken van de luchtwegen. Het UMCG en het Amsterdam UMC hebben samengewerkt om ex-vivo-histologie van lobectomieën te correleren met densiteit van extracellulaire matrixcomponenten. Tijdens dit onderzoek werd een toename van collageendeposities in de luchtwegwand gezien wanneer de intensiteit van infrarood toenam. De OCT-beelden leken dus een mate van luchtwegremodelering te visualiseren.

Single-cell RNA sequencing

Een ontwikkeling in fundamenteel onderzoek is de mogelijkheid om genexpressie per cel te analyseren, door middel van zogenoemde single-cell RNA sequencing. Hierdoor kunnen samples cel per cel transcriptioneel geprofileerd worden, in tegenstelling tot genexpressie van de hele bulk cellen die zich in bijvoorbeeld een biopt bevindt. Deze techniek werd toegepast op bloed, neusbrushes, longbrushes en longbiopten van zowel astmatici als gezonde controlepersonen. Zo werd remodelering van de luchtwegen beter in kaart gebracht en nieuwe celtypen gevonden, zoals ionocyten en ‘tissue resident memory cells’, maar ook cellen in transitie, zoals ‘mucous ciliated cells’.  

Toekomstig onderzoek

Nieuwe tools geven antwoorden, maar werpen uiteraard ook nieuwe vragen op. Toekomstig onderzoek zal moeten aantonen of de opgevangen luchtwegpartikels ook aberrante eiwitten bevatten bij patiënten met kleine luchtwegziekten, terwijl er geen sprake is van grote luchtwegbetrokkenheid. Verder zal de OCT worden gebruikt om patiënten met verschillende vormen van astma (i.e. personen die over astma heen zijn gegroeid, met mild of ernstig astma) te analyseren, waarbij remodelering van de luchtwegen in kaart wordt gebracht. Gezien het feit dat het reeds bestaande cohort van astmapatiënten, personen met zogenaamde astmaremissie en gezonde deelnemers beschikt over single-cell RNA sequencing, zal toekomstig onderzoek zich focussen op transcriptieprofielen van ontstekings- en epitheelcellen tussen patiënten met astma in vergelijking met personen met astmaremissie, om te achterhalen welke biologische pathways verantwoordelijk zijn voor het verdwijnen van de klachten.