Detection of lung cancer in exhaled breath with electronic nose technology

Samenvatting proefschrift Sharina Kort

Universiteit van Twente, 7 oktober 2022
Promotor: Prof. Dr. J. van der Palen
Copromotor: Dr. J.H. Schouwink, dr. M.G.J. Brusse-Keizer

Longkanker is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kanker-gerelateerde mortaliteit. De 5-jaars overleving van gelokaliseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) ligt rond de 60%. Daarentegen ligt de 5-jaars overleving van gemetastaseerde ziekte slechts rond de 5%. Ondanks aanzienlijke verbeteringen in behandelopties de afgelopen jaren, zoals gerichte behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI’s), immunotherapie, verbeteringen in chirurgische opties en gepersonaliseerde behandeling, reflecteert de hoge mortaliteit het feit dat de meeste mensen zich met reeds uitgebreide ziekte presenteren, zonder uitzicht op curatie.

In de afgelopen decennia zijn er diverse niet-invasieve technologieën onderzocht als een potentieel diagnosticum voor longkanker. Dit betreft onder andere uitademingsanalyse gebaseerd op patroonherkenning door middel van een elektronische neus. Uitademingslucht bevat, naast anorganische componenten zoals waterdamp, koolstofdioxide en stikstof, ook duizenden vluchtige organische stoffen (VOC’s) welke fysiologische en pathofysiologische processen in het lichaam reflecteren. In het geval van een ziekte verandert het metabolisme waardoor een andere samenstelling van VOC’s wordt uitgeademd. Deze uitademingslucht kan worden geregistreerd door zeer gevoelige sensoren en vervolgens worden geanalyseerd met verschillende kunstmatige intelligentie technieken. Dit type technologie komt overeen met de reuk bij mensen waarbij iemand eerst moet worden geleerd om een bepaalde geur te herkennen. In het geval van een elektronische neus wordt deze neus eerst geleerd en getraind welke ‘geur’ bij longkanker, of een andere ziekte past, waarna deze de volgende keer dezelfde geur kan matchen aan die specifieke ziekte. Om een dergelijk nieuw diagnosticum te implementeren, moet deze eerst getest en gevalideerd worden om te kunnen beoordelen of deze van voldoende additionele waarde is in de klinische praktijk.

In dit proefschrift hebben we de mogelijkheid van uitademingsanalyse om longkanker te diagnosticeren onderzocht, waarbij we een elektronische neus (Aeonose™) hebben getraind en gevalideerd om patiënten met longkanker te onderscheiden van personen zonder longkanker. Enerzijds hebben we ons gericht op methodologische kwesties rondom uitademingsanalyses gebaseerd op patroonherkenning met kunstmatige intelligentie technieken. Aangezien huidige diagnostische technieken zich snel ontwikkelen door uitermate innovatieve technologieën, duurt het soms te lang om personen voor een externe validatiestudie te includeren om goed de relevantie en efficiëntie van het ontwikkelde predictiemodel te kunnen beoordelen. Daarom hebben we een mogelijke studieopzet voorgesteld om tegelijkertijd een predictiemodel gebaseerd op kunstmatige intelligentie technieken te ontwikkelen en te valideren. Daarnaast zijn er verschillende klinische studies uitgevoerd waarin de Aeonose™ is getraind en gevalideerd voor de detectie van NSCLC. Het predictiemodel ontwikkeld op de training data is uitgebreid met klinische data voor betere diagnostische performance. Aangezien de training studie, met en zonder het toevoegen van klinische variabelen, veelbelovende resultaten heeft getoond ten aanzien van het diagnosticeren van longkanker, is vervolgens een multicenter, multinationale validatie studie verricht met meerdere Aeonose™ apparaten om reproduceerbaarheid en robuustheid van de verkregen resultaten te beoordelen. De training set bestond uit 376 proefpersonen (160 NSCLC patiënten, 216 relevante controles) en de validatie set bestond uit 199 proefpersonen (79 NSCLC patiënten, 120 controles). Uitademingsdata en klinische variabelen werden geanalyseerd middels een multivariabel logistisch regressiemodel op de training data, waarbij – bij een afkapwaarde van 16% kans op longkanker – een sensitiviteit van 95%, een specificiteit van 51% en een negatief voorspellende waarde van 94% werden gezien. Dit kwam overeen met een AUC van 0.87 (95% CI: 0.83-0.90). In geval van het toepassen van precies hetzelfde predictiemodel (gelijke formule met dezelfde B-coëfficiënten en handhaving van de afkapwaarde van 16% kans op longkanker) op de validatie set, zagen we sensitiviteit van 95%, een specificiteit van 49%, een positief voorspellende waarde van 54% en een negatief voorspellende waarde van 94% met een AUC van 0.86 (0.81-0.91). Dit zou betekenen, dat bij deze afkapwaarde van 16%, 63 van de 196 proefpersonen (32%) geclassificeerd zouden worden als het niet hebben van longkanker waarbij bij deze groep met grote zekerheid longkanker kan worden uitgesloten en onnodige invasieve onderzoeken kunnen worden voorkomen. Toekomstige studies zullen de beste positie voor de Aeonose™ in het diagnostisch traject moeten bepalen.