Löfgren’s syndrome: genetic associations, clinical course and outcome

Samenvatting proefschrift Bekir Karakaya

Universiteit Utrecht, 7 april 2026
Promotoren: Prof. dr. J.C. Grutters, prof. dr. D.H. Biesma

Sarcoïdose is een systemische ontstekingsziekte van onbekende etiologie, gekenmerkt door de vorming van niet-verkazende granulomen en een heterogeen klinisch beloop. Het syndroom van Löfgren is een goed afgebakend, acuut fenotype van sarcoïdose, gekenmerkt door bilaterale hilaire lymfadenopathie (BHL), erythema nodosum (EN) en/of bilaterale enkelartritis, vaak in combinatie met koorts. In tegenstelling tot niet-Löfgren sarcoïdose kent het syndroom doorgaans een gunstige prognose. Dit proefschrift onderzocht genetische factoren die samenhangen met de vatbaarheid voor het syndroom van Löfgren, de klinische presentatie en het ziektebeloop.

De sterkste genetische associatie werd gevonden binnen het human leukocyte antigen (HLA)-gebied op chromosoom 6, dat een centrale rol speelt bij antigeenpresentatie. HLA-DRB103 is sterk geassocieerd met het syndroom van Löfgren en voorspelt tevens een gunstig ziektebeloop, terwijl HLA-DRB1*15 samenhangt met een chronisch beloop en recidiverende ziekte. Om deze varianten eenvoudiger en goedkoper te kunnen bepalen, werden tag-SNP’s (single nucleotide polymorphism) gevalideerd: het A-allel van rs2040410 voor HLA-DRB1*03 en het A-allel van rs3135388 voor HLA-DRB1*15. Het HLA-genotype bleek daarnaast samen te hangen met de cellulaire samenstelling van de bronchoalveolaire lavagevloeistof (BAL). HLA-DRB1*03 positieve patiënten hadden een hogere CD4⁺/CD8⁺-ratio en een lagere CD103⁺CD4⁺/CD4⁺-ratio dan HLA-DRB1*03 negatieve patiënten. Binnen het Löfgren-fenotype hadden HLA-DRB1*03-positieve patiënten bovendien een lager lymfocytenpercentage. Deze bevindingen ondersteunen een relatie tussen genetische achtergrond en de lokale immuunrespons bij sarcoïdose.

Langetermijnonderzoek bevestigde de overwegend gunstige prognose van het syndroom van Löfgren: 94% van de patiënten was na een mediane follow-up van 10,8 jaar hersteld. Alle HLA-DRB1*03 positieve patiënten herstelden na de initiële diagnose, hoewel bij 9% na een mediane periode van zeven jaar een recidief optrad. HLA-DRB1*03 negatieve patiënten hadden vaker een chronisch of recidiverend ziektebeloop, vooral wanneer zij tevens HLA-DRB1*15 droegen. HLA-DRB1-typering kan daarmee relevante informatie verschaffen over zowel de korte- als langetermijnprognose.

Ook buiten het HLA-gebied werden relevante genetische associaties gevonden.
Het T-allel van ANXA11 SNP rs1049550 was geassocieerd met een verminderd risico op sarcoïdose, onafhankelijk van het fenotype. Een meta-analyse van acht studies bevestigde deze associatie. Mogelijk beïnvloedt deze variant processen zoals apoptose en intracellulair transport, die betrokken kunnen zijn bij granuloomvorming, hoewel de functionele mechanismen nog nader moeten worden onderzocht. Het MIF -173C allel was niet geassocieerd met de algemene vatbaarheid voor het syndroom van Löfgren, maar wel met de aanwezigheid van EN. Patiënten met uitsluitend EN hadden dit allel significant vaker dan patiënten met uitsluitend artritis. Dit suggereert dat genetische variatie in MIF eerder samenhangt met de klinische manifestatie dan met het ontstaan van het syndroom zelf.

Ten slotte kwam het G-allel van CCR5 SNP rs1799987 significant vaker voor bij patiënten met het syndroom van Löfgren. Het GG-genotype was geassocieerd met meer CCR5-positieve monocyten en een hogere CCR5-expressie, maar met een verminderde calcium-influx na stimulatie. Deze bevindingen suggereren dat genetische variatie in CCR5 zowel de vatbaarheid als functionele aspecten van de immuunrespons kan beïnvloeden.

De meeste patiënten met het syndroom van Löfgren herstellen spontaan en hebben tegenwoordig geen systemische behandeling nodig. Toch kunnen klachten zoals vermoeidheid langdurig persisteren, met name bij HLA-DRB1*03 negatieve patiënten.

Samenvattend toont dit proefschrift aan dat genetische variatie een belangrijke rol speelt bij de vatbaarheid, klinische presentatie en prognose van het syndroom van Löfgren. Met name eenvoudige HLA-DRB1-tagging kan mogelijk bijdragen aan klinische risicostratificatie. Integratie van genetische, immunologische en klinische gegevens kan uiteindelijk leiden tot een beter begrip van de pathogenese van sarcoïdose en meer gepersonaliseerde zorg.