Adaptive Immune Responses and Treatment in Sarcoidosis and Pulmonary Fibrosis
The road towards personalized medicine
Samenvatting van het proefschrift Jelle Miedema
Erasmus Universiteit Rotterdam, 5 november 2024
Promotoren: Prof. dr. R.W. Hendriks, Prof. dr. M.S. Wijsenbeek-Lourens
Copromotor: Dr. O.B.J. Corneth
In dit proefschrift hebben we ons gericht op de immuunrespons van het verworven afweersysteem en nieuwe gepersonaliseerde behandelingen van twee relatief veelvoorkomende ILDs: sarcoïdose en longfibrose. De complexe immunopathogenese van sarcoïdose wordt beschreven in hoofdstuk 2. Het is momenteel nog onbekend of eigenschappen van T cellen in het PB kunnen worden gebruikt als klinische of therapeutische biomarkers. Ons eerste doel was om circulerende T cellen te identificeren die patiënten met sarcoïdose kunnen onderscheiden van gezonde controles en die correleren met de prognose van de ziekte. In een prospectieve studie, beschreven in hoofdstuk 3, voerden we een diepgaande fenotypische karakterisering uit van perifeer bloed (PB) T cellen bij onbehandelde patiënten met sarcoïdose en gezonde controles. In dit onderzoek vonden we dat fenotypische kenmerken van meerdere PB T-cel subsets van patiënten anders waren dan die van de gezonde controles en dat deze correleren met de prognose. Vervolgens onderzochten we PB T cellen en hun fenotype als therapeutische biomarkers, zoals beschreven in hoofdstuk 4. We evalueerden percentages en fenotypes van circulerende T cel populaties bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met pulmonaire sarcoïdose voordat behandeling met prednison werd gestart en correleerden deze met de longfunctie respons na 3 en 12 maanden. We vonden significante correlaties tussen het fenotype van PB T cellen bij diagnose en ≥10% absolute toename in geforceerde vitale capaciteit (FVC) na behandeling. Een uitgebreid overzicht van geneesmiddelen die geassocieerd zijn met het ontstaan van drug induced sarcoisis like reactions (DISRs) wordt besproken in hoofdstuk 5. In hoofdstuk 6 beschrijven we onze onderzoeksbevindingen in een subgroep van deelnemers aan de prospectieve open-label fase II studie naar de veiligheid en werkzaamheid van abatacept voor chronische, steroïd-refractaire sarcoïdose. T cel fenotypes en activatiemarkers werden geanalyseerd bij start van de studie en gecorreleerd met de longfunctie respons na 1 jaar behandeling. We vonden dat verschillende circulerende T cel subsets bij patiënten met therapieresistente pulmonaire sarcoïdose meer CTLA-4 tot expressie brengen dan controles. Daarnaast correleerde een lage expressie CTLA-4 op verschillende T cel subsets in sarcoïdose met een gunstige longfunctierespons na een jaar behandeling met abatacept.
Transgene muismodellen om de immunopathogenese van sarcoïdose te bestuderen zijn schaars. Om de rol van de CD28/CTLA-4 pathway in de pathogenese van sarcoïdose te onderzoeken hebben we gebruik gemaakt van het Cre-loxP systeem om muismodellen te ontwikkelen met een selectieve afwezigheid van CTLA-4 op IL-17-producerende T cellen, evenals CTLA4 haplo-insufficiëntie voor zowel IL-17-producerende T cellen als Tregs (hoofdstuk 7). Muizen met een volledige deficiëntie van CTLA-4 in hun IL-17-producerende cellen vertoonden kenmerken van spontane T-cel activatie. Ze vertoonden echter geen tekenen van (spontane) sarcoïdose. Muizen met CTLA-4 haplo-insufficiëntie in Tregs vertoonde ook tekenen van spontane T cel activatie. Op basis van deze gegevens denken we dat blootstelling aan specifieke triggers, zoals trehalose 6,6’-dimycolaat, meer uitgesproken en chronische granulomateuze ontsteking zullen geven en dat dit model gebruikt kan worden om de immunopathogenese van sarcoïdose te onderzoeken.
In hoofdstuk 9 beschrijven we een multicenter prospectieve studie (uitgevoerd door de sectie ILD van de NVALT) waarin de veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van het antifibrotische geneesmiddel pirfenidon bij asbestosepatiënten met een progressief fenotype werd onderzocht. In deze studie vonden we aanwijzingen voor een positief effect van pirfenidon. We lieten verder zien dat dagelijkse thuismonitoring van longfunctie het effect van de behandeling op FVC bij longfibrose kan identificeren, ondanks een relatief kleine groep patiënten in de studie.
We hebben in dit proefschrift aangetoond dat diepgaande fenotypering van circulerende T cellen potentiële biomarkers voor prognose en respons op behandeling bij patiënten met sarcoïdose kan opleveren. Betere biomarkers, toegenomen kennis van pathogenese en nieuwe manieren om de behandelrespons te meten zorgen hopelijk voor de transformatie van een one-size-fits-all benadering naar een gepersonaliseerde behandeling van patiënten met sarcoïdose en longfibrose in de nabije toekomst.
