In search of markers associated with morbidity and mortality in COPD
Samenvatting proefschrift Emanuel Citgez
University of Twente, 3 oktober 2025
Promotor: Prof. dr. J.A.M. van der Palen
Copromotor: Dr. M.G.J. Brusse-Keizer
Het hoofddoel van dit proefschrift was het zoeken naar markers die verband hielden met morbiditeit en mortaliteit in een groot prospectief single-center chronisch obstructieve longziekte (COPD) cohortonderzoek uit Enschede, Nederland: de COMIC studie. In totaal werden 795 patiënten geïncludeerd met een follow-up periode van ten minste drie jaar. Morbiditeit werd gedefinieerd als gehospitaliseerde (ernstige) acute exacerbatie COPD (AECOPD) en community-acquired pneumonie (CAP). Mortaliteit was gedefinieerd als “all-cause” mortaliteit.
Allereerst leidde in onze studie het gebruik van statines tot een betere algehele overleving; in de sensitiviteitsanalyses waarbij de zogenoemde “immortal time” werd uitgesloten, verdween deze associatie echter. Statinegebruik was ook niet geassocieerd met ernstige AECOPD of met CAP. Dit betekent dat er geen rol is voor het standaard voorschrijven van statines voor al onze COPD-patiënten, anders dan de aanbevelingen van nationale en internationale richtlijnen voor cardiovasculair risicomanagement. Vervolgens onderzochten wij diverse bloedbiomarkers bij deze COPD-patiënten, gemeten in stabiele fase van de COPD en tijdens een ernstige AECOPD. Wij vonden dat de biomarker MR-proADM, gemeten in de stabiele fase van COPD, geassocieerd was met een 30% hoger risico op een daaropvolgende ernstige AECOPD. Daarnaast waren verhoogde in stabiele fase gemeten waardes van de biomarkers MR-proADM en fibrinogeen geassocieerd met een verhoogd overlijdensrisico (een verdubbeling van de fibrinogeen en MR-proADM waardes ging gepaard met respectievelijk een 2,2 en 2,1 keer verhoogd risico op overlijden). Alhoewel beide biomarkers aan elkaar gerelateerd leken, was er slechts een zeer zwakke correlatie tussen beide. Dit suggereert sterk dat beide biomarkers verschillende biologische processen weerspiegelen en als zodanig een ander deel van de onderliggende (systemische) ontsteking bij COPD omvatten.
Een relevante subgroep (20-40%) van de COPD-populatie heeft een eosinofiel fenotype dat waarschijnlijk gelinkt is aan onderliggende type 2 inflammatie, gelijkend aan wat kan worden gezien bij patiënten met astma. Het bloed eosinofielen getal kan fungeren als surrogaatmarker voor deze inflammatie. Wij hebben vastgesteld dat het bloed eosinofielen aantal gemeten tijdens een ernstige AECOPD, ongeacht welke afkapwaarde, geen betrouwbare prognostische marker bleek voor daaropvolgende morbiditeit en mortaliteit. Onze studie toonde wel aan dat de stabiliteit van de eosinofielencategorisatie over twee opeenvolgende ernstige AECOPD’s beperkt was en varieerde tussen de 70% en 85%. Van de patiënten die eosinofiel waren bij de eerste AECOPD bleef slechts 34%-45% eosinofiel bij de daaropvolgende AECOPD, terwijl 9%-21% van de patiënten die niet-eosinofiel waren bij de eerste AECOPD eosinofiel werden bij de daaropvolgende AECOPD. Daarnaast verlaagde recent gebruik van corticosteroïden het aantal eosinofielen, maar normaliseerde dit het niet en had het geen invloed op de stabiliteit van de eosinofielencategorisatie. Onze studie concludeert dat de variabiliteit van eosinofielen bij opeenvolgende AECOPD’s leidt tot categoriewijzigingen en dat daarom het eosinofielenaantal bij elke nieuwe ernstige AECOPD opnieuw bepaald moet worden. Mede vanwege deze resultaten hebben wij in een apart hoofdstuk een voorstel gedaan voor de introductie van gepersonaliseerde en biomarker-gestuurde zelfbehandelingsstrategieën voor onze COPD-patiënten en benoemen we de obstakels die dan nog overwonnen moeten worden.
Ten slotte onderzochten wij de hypothese dat COPD-patiënten die na influenzavaccinatie geen seroprotectieve titers bereiken, een minder immuuncompetente groep vormen met een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit. Onze resultaten tonen aan dat slechts 42% van de COPD-patiënten in de COMIC-studie na vaccinatie seroprotectieve niveaus tegen zowel H1N1 als H3N2 bereikten. Dit was echter niet geassocieerd met minder morbiditeit of lagere mortaliteit. Of dit betekent dat de immuunstatus geen relevant feno-/endotype is bij COPD-patiënten voor het beloop van hun ziekte, of dat seroprotectie geen adequate (surrogaat)marker is om de immuunstatus bij COPD te definiëren, dient verder onderzocht te worden.
