Klinische Aspecten van de afweerreactie bij Tuberculose
Samenvatting proefschrift Regina Hofland
Universiteit Utrecht, 29 mei 2018
Promotor: Prof. dr. J-W.J. Lammers
Copromotoren: Dr. A.W.J. Bossink, Dr. S.F.T. Thijsen
Tuberculose (TBC) wordt veroorzaakt door één van de bacteriën uit het Mycobacterium Tuberculosis Complex, meestal M. tuberculosis, en is wereldwijd een belangrijke oorzaak van ziekte en overlijden. De diagnose is regelmatig moeilijk te stellen en het kan lastig zijn een latente (LTBI) van een actieve infectie te onderscheiden. In dit proefschrift richten we ons op verschillende klinische en immunologische aspecten van TBC.
In hoofdstuk 2 van dit proefschrift evalueren we de LTBI screening voorafgaand aan de behandeling met TNF-α remmers in onze klinische praktijk. Bij 11 van de 144 patiënten werd een LTBI vastgesteld, waarvoor profylactische behandeling gegeven werd. Geen van hen ontwikkelde TBC. Twee patiënten zonder aanwijzingen voor een LTBI vóór de start van de behandeling met TNF-α-remmers ontwikkelden wel TBC, van wie één helaas overleed aan t.g.v. meningitis tuberculosa. Het is aannemelijk dat beide patiënten na de start van de behandeling met TNF-α remmers geïnfecteerd zijn tijdens het reizen naar TBC-endemische landen. Daarom is een belangrijke les van dit hoofdstuk dat we ons bewust moeten zijn van het risico van reizen naar TBC-endemische landen tijdens behandeling met TNF-α remmers.
Hoofdstuk 3 staat in het teken van Interferon Gamma Release Assay’s (IGRA) op extra-sanguine lichaamsvloeistoffen.
Bij TBC zijn M. tuberculosis specifieke T-lymfocyten geconcentreerd op de plaats van de infectie. Het meten van deze lokale M. tuberculosis specifieke afweerreactie door middel van een IGRA kan daarom dienen als ondersteuning bij het vaststellen van TBC, maar zoals bekend uit de literatuur is de positief voorspellende waarde (PPV) hiervan vooralsnog beperkt. In hoofdstuk 3a evalueren we een succesvolle benadering om de PPV van deze test te verhogen.
In hoofdstuk 3b van dit proefschrift beschrijven we dat ELISpot de voorkeur lijkt te hebben boven QuantiFERON voor de toepassing op extra-sanguine lichaamsvloeistoffen.
IGRA’s zijn ook toepasbaar bij andere aandoeningen dan TBC, waarbij dan andere antigenen kunnen worden gebruikt. Een voorbeeld daarvan is IGRA met Purified Protein Derivative (PPD) als algemeen mycobacterieel antigeen, waarvan mogelijke klinische toepassingen onderzocht worden in hoofdstuk 3c en 3d van dit proefschrift. In hoofdstuk 3c evalueren we de PPD-specifieke IFN-ɣ respons in bloed en BAL bij sarcoïdose patiënten in vergelijking met patiënten met andere interstitiële longziekten. In hoofdstuk 3d evalueren we de PPD-specifieke IFN-ɣ respons in urine- en blaasspoelingmonsters van patiënten met blaaskanker na behandeling met Bacille Calmette-Guérin (BCG) spoelingen. De resultaten van deze studie bieden aanknopingspunten voor verdere verbetering van de ELISpot PPD techniek.
Het doel van hoofdstuk 4 is het identificeren van potentiële biomarkers om TBC en LTBI van elkaar te onderscheiden. Het is bekend dat de oorspronkelijke IGRA’s dit onderscheid niet kunnen maken. In 2015 werd de opvolger van QuantiFERON, QuantiFERON PLUS (QFT-plus), geïntroduceerd, met als belangrijkste verschil een tweede antigeenbuis, waarin behalve een TBC-specifieke CD4+ respons (zoals in de eerste antigeenbuis) ook een CD8+ respons gemeten wordt. Omdat een CD8+ respons vooral geassocieerd lijkt met recente besmettingen en actieve TBC ontstond de hypothese dat het verschil tussen TB1 en TB2 (als een surrogaat van de CD8+ respons) wellicht informatie kan geven over het stadium van de ziekte en dus onderscheid zou kunnen maken tussen TBC en LTBI. Deze hypothese was de aanleiding voor het onderzoek dat beschreven wordt in hoofdstuk 4a, waaruit geconcludeerd kan worden dat ook de QuantiFERON PLUS geen onderscheid kan maken tussen ATB en LTBI. Daarom is het nodig om te zoeken naar andere biomarkers die dit onderscheid wél kunnen maken. Dit was de doelstelling voor het onderzoek dat beschreven wordt in hoofstuk 4b, waarin we 40 verschillende cytokines en chemokinen samen met de activiteit van adenosine deaminase (ADA) isozymen in het serum onderzocht hebben. De concentratie van VEGF, I-309, CRP, IP-10 alsook de activiteit van ADA was significant verhoogd bij de deelnemers met TBC in vergelijking met de deelnemers met LTBI. De combinatie van de I-309 concentratie samen met de ADA-activiteit resulteert in een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 100% en 80% in het differentiëren tussen de deelnemers met TBC en de deelnemers met LTBI. Deze biomarkers zijn daarom veelbelovend voor verder onderzoek.
