Clinical and epidemiological studies from a tuberculosis referral centre in The Netherlands

Samenvatting proefschrift Dr. Cecile Magis-Escurra

19 september 2013, Radboud Universiteit Nijmegen
Promotor: Prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen

Dit proefschrift geeft een overzicht van epidemiologische, diagnostische en farmacologische studies vanuit Dekkerswald, een Nederlands tuberculose expertisecentrum.

Epidemiologische studies

De eerste studie geeft inzicht in de populatie van Dekkerswald. De TB populatie van Dekkerswald heeft een uitstekend slagingspercentage van de behandeling, ondanks de complexiteit van de ziektebeelden en de diversiteit van deze groep patiënten. Gezien de stijging van de aantallen opnames in de afgelopen jaren lijkt er duidelijk in een behoefte te worden voorzien. We voerden een retrospectieve analyse naar alle Mycobacterium bovis TB in Nederland van 1993-2007 uit. Uit deze studie werd geconcludeerd dat de prevalentie van M. bovis ziekte in Nederland (1,4%) vergelijkbaar is met die in andere landen. Sexe verschillen in klinische kenmerken en sterftecijfers werden gevonden in ons cohort van patiënten. De ziekte wordt heden ten dage vooral aangetroffen bij oudere autochtone Nederlanders en Marokkaanse immigranten.

Diagnostische onderzoeken

We hebben onderzocht wat de oorzaak was van een daling van met kweek bevestigde TB diagnoses in Nederland (72 % in 2007 tot 66% in 2009). We keken naar de validiteit van de registratie van kweekresultaten in het Nederlands Tuberculose Register (NTR), de patiëntkarakteristieken en de juistheid van de diagnoses. Een totaal van 37% werd niet geheel correct geregistreerd in het NTR, maar slechts 2,5% was kweek positief. Van de niet met kweek bevestigde gevallen was 36% een zogeheten vroege diagnose in het kader van active case finding. Deze vroege diagnoses werden voornamelijk gesteld door artsen van de GGD-tuberculosebestrijding. Volgens de ECDC classificatie werd uiteindelijk 56% van de 516 onderzochte patiënten geclassificeerd als ‘mogelijk TB’, 35% als 'waarschijnlijk TB', en slechts 6,8% als 'bevestigde TB'.

De volgende beschrijvende, retrospectieve studie geeft inzicht in de patiëntkarakteristieken en de tijd tot aan diagnose van spinale TB in Nederland van 2000-2011. We vonden een mediaan diagnostisch traject van vijf maanden (variatie 0 tot 76 maanden). Geslacht én leeftijdsgroepen werden geassocieerd met significante verschillen in diagnostische vertraging. Opvallend genoeg werd er geen verschil waargenomen tussen de oorsprong van patiënten, patiënten die  risicofactoren voor TB hadden of zich presenteerden met neurologische symptomen. Typische TB symptomen bij presentatie (pijn in de rug, nachtzweten en gewichtsverlies) leidden verrassend genoeg tot een sterk toegenomen doctors’ delay . Scholing over TB moet herhaaldelijk worden aangeboden aan huisartsen en klinisch specialisten om delays niet verder te vergroten.

Farmacokinetiek studies

De eerste studie  is een beschrijvende farmacokinetiek studie van de anti-TB medicijnen binnen een serie van opgenomen patiënten uit de twee Nederlandse TB referentiecentra.
Bij 41 patiënten werd een 24-uurs farmacokinetiek curve afgenomen na het bereiken van ‘steady state’. We voerden vervolgens een lineaire regressie analyse uit om te kunnen adviseren over de tijdstippen van bloedafname na het innemen van het medicijn, die het beste correleren met de totale blootstelling aan het geneesmiddel. Met drie tijdstippen kan met vrij grote zekerheid een uitspraak worden gedaan over de totale bloostelling.

In het volgende hoofdstuk presenteren we bij vier TB patiënten met een recidief de methode van TDM in Dekkerswald en de waarde van geïndividualiseerde therapiedosering te illustreren.  
Behandelresultaten voor Nontuberculeuze Mycobacteriele infecties zijn slecht, zelfs wanneer de aanbevolen doseringen van geneesmiddelen worden toegepast. In populaties met Nontuberculeuze Mycobacterieen zijn nauwelijks farmacokinetiek studies uitgevoerd. Wij hebben de plasma farmacokinetiek beoordeeld van rifampicine, ethambutol, claritromycine, azitromycine, isoniazide en moxifloxacine en de actieve metabolieten in een reeks van 14 patiënten met een klinisch relevante Nontuberculeuze Mycobacteriele longziekte. We vergeleken onze resultaten met de beschikbare literatuurgegevens. We concludeerden dat de relevante interactie tussen claritromycine en rifampicine vraagt ​​om een ​​heroverweging van de doseringsstrategieën in Nontuberculeuze Mycobacteriele longziekten, omdat suboptimale blootstelling aan geneesmiddelen zouden kunnen bijdragen aan de matige respons op therapie.

Dit proefschrift heeft een aantal bouwstenen opgeleverd waarmee we in toekomstig onderzoek verder kunnen gaan om met name bij interventiestudies farmacokinetiek van de middelen op een eenvoudigere wijze te kunnen bepalen.