Optimizing the sequence of metastatic castration-resistant prostate cancer treatment options

Samenvatting proefschrift Sushil K. Badrising

Universiteit Leiden, 15 juni 2021
Promotor: Prof. dr. J.B.A.G. Haanen
Co-promotor: Dr. A.M. Bergman

Tussen 2010 en 2013 zijn meerdere systemische antineoplastische geneesmiddelen geïntroduceerd voor patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), namelijk Enzalutamide, Abiraterone, Cabazitaxel en Radium-223. Enzalutamide en Abiraterone zijn beide middelen gericht op de androgeen receptor, Cabazitaxel is een tweede generatie taxaan en radium-223 is een radionucleotide.

De fase 3 studies waarmee de effectiviteit van deze middelen is aangetoond zijn parallel uitgevoerd in mCRPC patiënten die alleen behandeld waren met Docetaxel. Er was geen data bekend over de veiligheid en effectiviteit over sequentieel gebruik van deze nieuwe geneesmiddelen. Via een early-access programma waren in Nederland patiënten de reeds behandeld waren met Docetaxel en Abiraterone behandeld met Enzalutamide.

In het eerste deel van dit proefschrift zijn van meerdere centra patiëntgegevens retrospectief verzameld en geanalyseerd om de veiligheid en effectiviteit van Enzalutamide in deze populatie evalueren. Wij concludeerden dat Enzalutamide in deze sequentie, vergeleken met de fase 3 studie (2^e lijnsbehandeling), voor een kleinere groep patiënten effectief was (responsekans 54% en 21% en progressie vrije overleving (PFS) 17 en 36 weken, respectievelijk). Dit verschil komt waarschijnlijk door kruisresistentie tussen Enzalutamide en Abiraterone.

In vervolg onderzoek zijn we in deze populatie opzoek gegaan naar parameters die response op Enzalutamide voorspelden. We vonden een aantal parameters die voorspellend leken te zijn, namelijk een hoge Gleason score (score voor differentiatie van de prostaatkankercel, hoger score duidt op slechtere differentiatie), hoge prostaat specifiek antigeen (PSA) verdubbelingstijd vóór start van Enzalutamide en het tijdsinterval tussen stoppen van Abiraterone en starten van Enzalutamide (IAE). IAE kon in twee groepen onderverdeeld worden; een groep met een kort tijdsinterval (IAE<40 dagen) en een groep met een langer tijdsinterval (IAE≥40 dagen). In deze twee groepen waren verschillen in eerder responsepercentages op Abiraterone. Ook werd er in de IAE≥40 dagen subgroep een lineair verband gezien tussen IAE en PSA-respons op Enzalutamide, waarbij na 390 dagen de response kans op Enzalutamide vergelijkbaar was met die van de fase 3 studie.

Deze bevindingen zijn suggestief voor verschillende resistentie mechanismen, maar ook dat in een deel van de patiënten de resistentie mogelijk reversibel is.

Radionucleotiden werden bij patiënten met mCRPC voornamelijk gegeven voor de behandeling van pijnlijke botmetastasen. Radium-223 is de eerste radionuclide waarbij een overlevingswinst is aangetoond, echter waren geen van de patiënten die geïncludeerd waren in de fase 3 studie behandeld met de nieuwere systemische antineoplastische geneesmiddelen, terwijl de hedendaagse mCRPC patiënt uitgebreid behandeld is voordat hij met radium-223 behandeld wordt. De vraag was dan ook of de resultaten van de fase 3 studie nog wel representatief waren voor de hedendaagse patiënt. Een andere belangrijke vraag die met de fase 3 studie niet beantwoord was, was het effect van radium-223 op pijnlijke botmetastasen, aangezien andere radionucleotiden normaliter gegeven worden om pijnlijke botmetastasen te behandelen.

We hebben een observationele prospectieve multicenter studie opgezet om te evalueren wat het effect was van radium-223 op overleving, veiligheid en op pijn. Dit laatste is geëvalueerd door maandelijks vragenlijsten gericht op pijn, kwaliteit van leven en analgeticagebruik te sturen naar de deelnemende patiënten. De resultaten van deze studie toonden aan dat radium-223 in uitgebreid voorbehandelde patiënten net zo veilig en effectief was als in de minder voorbehandelde patiënten van de fase 3 studie. De OS in onze populatie was vergelijkbaar met die van de fase 3 studie (15.2 en 14.9 maanden, respectievelijk), de reden is waarschijnlijk strenge patiënt selectie ondanks uitgebreidere voorbehandeling.

In het laatste artikel van het proefschrift is het effect van radium-223 op pijn en kwaliteit van leven (HRQoL) beschreven.

De primaire uitkomst was een complete pijnresponse gedefinieerd als geen pijn zonder toename van opiaat gebruik. In totaal hadden 31% van de patiënten een complete pijnresponse en 27% een partiele verbetering van pijn, terwijl bij 33.3% van de patiënten de pijn stabiel bleef. Een gecombineerde analyse van QoL en pijn toonde dat 58% van de patiënten een complete of partiele pijnresponse hadden, gecombineerd met verbetering of stabiel blijven dan de HRQoL.

Onze studie toonde aan dat een significant deel van de met radium-223 behandelde mCRPC patiënten een verbeterde QoL en pijnrespons ervoeren, ondanks dat ze uitgebreid voorbehandeld waren. Deze resultaten suggereren dat de meerderheid van de hedendaagse mCRPC patiënten klinisch voordeel haalt uit de behandeling met radium-223.