Beyond spirometry: additional criteria to establish CFTR modulator efficacy in people with Cystic Fibrosis

Samenvatting proefschrift Bente Aalbers
Universiteit Utrecht, 13 mei 2025
Promotoren: Prof. dr. H.G.M. Heijerman, prof. dr. J.M. Beekman
Copromotor: Dr. I. Bronsveld

In de afgelopen jaren zijn er veelbelovende nieuwe behandelingen beschikbaar gekomen voor mensen met CF (Cystic Fibrosis): de CFTR-modulatoren, die rechtstreeks aangrijpen op het CFTR-eiwit om daarvan de functie en beschikbaarheid te verbeteren. Dit leidt tot een beter chloride- en bicarbonaattransport over het celmembraan van de epitheelcellen en daarmee tot minder taai slijm, minder inflammatie en minder klachten bij patiënten. Dit proefschrift laat zien hoe CFTR functietesten kunnen helpen bij het inschatten van de effecten van behandeling met een CFTR-modulator bij individuele patiënten, en hoe aanvullende klinische follow up parameters naast de longfunctie kunnen ondersteunen in de evaluatie van behandeleffecten.

Het blijkt daarbij belangrijk om ook, maar niet alleen maar, naar de longfunctie te kijken. Als de longfunctie bij het begin van de behandeling met ivacaftor/lumacaftor namelijk heel goed (ppFEV₁ >90%) is, wordt zoals verwacht kan worden minder effect op de longfunctie gezien, terwijl personen in deze groep wel andere effecten van de behandeling hebben, zoals minder exacerbaties en verbetering van de voedingstoestand. Ook bij mensen die met een slechte longfunctie (ppFEV₁ <30%) starten met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor wordt minder effect op de longfunctie gezien ten opzichte van andere patiëntengroepen, maar wel drastisch effect op het aantal exacerbaties en opnames, op de voedingstoestand en de kwaliteit van leven.

Ook de zweettest en CT-scans kunnen aanvullende waarde hebben bij de follow up van patiënten die starten met CFTR-modulatoren. Zowel het zweetchloride als de Brody score op basis van de CT-scan zijn te correleren met andere klinische uitkomstmaten zoals FEV₁ en BMI.

In aanvulling op de klinisch parameters kunnen ook metingen in gekweekte neuscellen van belang zijn om vooraf in te schatten of iemand goed effect van de behandeling kan hebben, bijvoorbeeld wanneer die persoon zeldzame CFTR-mutaties heeft waarbij nog niet vaststaat of een respons op de betreffende modulator verwacht mag worden. Omdat de effecten in vitro, bij metingen in de Ussing kamer, en in vivo gecorreleerd zijn, zou het in de toekomst een nuttige manier kunnen zijn om klinische behandeleffecten te kunnen voorspellen op basis van in vitro respons, als patiëntvriendelijke en haalbare aanvulling op rectale organoïden, waarin deze in vitro metingen al langer worden uitgevoerd.

Kortom, tijdens het gebruik van een nieuwe CFTR-modulator is het goed om onder andere te kijken naar de zweettest, het gewicht/BMI, het aantal ziekenhuisopnames en vragenlijsten over de kwaliteit van leven. Het is belangrijk altijd naar meerdere aspecten van effect te kijken, omdat de klachten en ook de effecten per persoon heel verschillend kunnen zijn. Ook in vitro metingen op gekweekte cellen kunnen en belangrijke aanvulling zijn, met name om vooraf in te schatten of een middel effectief kan zijn bij een individu. De meeste onderzoeken in het proefschrift zijn gedaan met de eerste middelen die beschikbaar kwamen, en de lessen die we hieruit trekken kunnen van belang zijn bij het starten van nieuwere CFTR-modulatoren die sinds recent en in de toekomst beschikbaar zijn.