Detection and treatment of pulmonary vascular disease

Samenvatting Lizza Botros

Vrije Universiteit Amsterdam, 4 maart 2022
Promotor: Prof. dr. A. Vonk Noordegraaf
Copromotor: Prof. Dr. H.J. Bogaard,

Bloedvaten zijn verantwoordelijk voor het uitwisselen van gassen zoals zuurstof en koolstofdioxide, en voedingsstoffen zoals suikers, eiwitten en vetten naar de weefsels en organen. De binnenbekleding van elk bloedvat bestaat uit endotheelcellen. Dit zijn bakstenen die als een strakke keten tegen elkaar aan liggen zodat er geen vocht uit de bloedvaten kan weglekken en zodat de bloeddruk wordt gereguleerd. Dit proefschrift focust zich op het endotheel in de longen. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een ziekte van het endotheel in de long slagaderwand. Deze wand wordt dikker en stijver waardoor de bloeddruk in de longen te hoog wordt. Het ontstaan van deze ziekte is nog steeds niet helemaal duidelijk, maar het verlies en beschadigen van bloedvaten staat centraal. Het diagnsticeren van PAH is erg moeilijk, duur en ingrijpend. Het zou daarom erg handig zijn als we met een simpel buisje bloed bij de huisarts kunnen vaststellen wie de ziekte heeft en wie niet. Wij hebben daarom geprobeerd stofjes in het bloed te vinden, zogenaamde biomarkers, die specifiek zijn voor PAH. Helaas blijken er op dit moment nog geen stofjes in de bloedbaan te circuleren die specifiek zijn voor PAH, met name omdat deze stofjes ook vaak verhoogd zijn bij mensen met een hartziekte zoals hartfalen. Daarom hebben we nog geen snelle én specifieke bloedtest die we in de praktijk kunnen gebruiken. Wij probeerden een tweede methode om PAH te diagnosticeren dmv een PET-scan, dit is een scan met een radioactieve stof. Helaas bleek ook deze methode niet effectief in het diagnosticeren van PAH.

De behandeling van PAH focust zich op dit moment met name op het laten ontspannen van de spiertjes in de bloedvaten, en niet op de verdikking en verstijving van het bloedvat. Daarom hebben wij 15 patiënten met een experimenteel geneesmiddel dat mercaptopurine heet, gedurende 4 maanden behandeld. De onderzoeksvraag was of de druk in de longslagaders zou dalen na behandeling. Wij vonden inderdaad een daling in de bloeddruk van de longen na therapie, maar er waren ook erg veel bijwerkingen. Daarom blijkt dit geneesmiddel wel effectief, maar niet veilig voor dagelijks gebruik.

In het tweede gedeelte van dit proefschrift onderzoeken wij de in-en uitstroom van vocht uit de bloedvaten in de longen. Als er vocht weglekt de longen in, kan er niet genoeg gasuitwisseling plaatsvinden en worden patiënten erg benauwd. Om meer inzicht te krijgen in het ontstaan van lekkende bloedvaten in de longen kijken wij naar de effecten van een geneesmiddel met de naam bosutinib, op het endotheel. Wij zagen dat de verbindingen tussen de endotheelcellen verder versterkt was na behandeling met bosutinib. Zoals hierboven aangegeven werd dus als het ware het cement tussen de bakstenen verstevigd. Ten tweede testten wij bosutinib in een muis met een longinfectie waardoor er vocht weglekt in de longen. Wij zagen na zes uur behandeling met bosutinib al een sterk beschermend effect op het endotheel, en daarmee een duidelijke vermindering in de lekkage van de longbloedvaten. Als laatste testten wij bosutinib in een rat waarbij we kunstmatig een ongeluk, ook wel ‘trauma’, hebben nagedaan met een bloedtransfusie. Zowel een trauma als een bloedtransfusie kan namelijk ook aanleiding geven tot lekkende bloedvaten in verschillende organen. Door middel van kleurstoffen die wij in de bloedsomloop hadden gespoten, zagen wij dat er veel minder kleurstof in de longen was weggelekt. Hieruit concluderen wij dus dat bosutinib een potentiele nieuwe behandeling is voor patiënten met vaatlekkage.

Toen er in 2019 het SARS-CoV-2 virus oprukte over de wereld, werden veel mensen met het Corona virus disease 2019 (COVID-19) opgenomen. Opmerkelijk veel patiënten hadden vocht in de longen door lekkende bloedvaten. Wij hebben daarom 400 patienten met COVID19 en zuurstofbehoefte in het ziekenhuis behandeld met imatinib. De helft van de patiënten kreeg imatinib, de andere helft kreeg een placebo. Wij zagen geen verbetering in de zuurstofbehoefte van de patiënten, maar wel een vermindering van aantal overlijden en een kortere intensive care (IC) opname. Dit is belangrijk omdat hiermee de druk op de IC’s in Nederland kan worden verminderd.