The Early Life Adaptive Immunity
Determinants and immune-mediated diseases
Samenvatting Kirsten I.M. Looman
Erasmus Universiteit Rotterdam, 19 april 2022
Promotoren: Prof. dr. H.A. Moll en Prof. dr. J.C. Kiefte-de Jong
Copromotor: dr. M.C. van Zelm
Het immuunsysteem speelt een cruciale rol in gezondheid en ziekte. Binnen het immuunsysteem moet er een voldoende balans zijn tussen de verdediging tegen ziekteverwekkers en immuunregulatie om schade van reacties tegen onschadelijke stoffen (allergie) of het eigen lichaam (auto-immuniteit) te voorkomen. In deze balans is er een nauwe samenwerking tussen het aangeboren en de adaptieve immuniteit. De adaptieve immuniteit wordt met name gevormd door T- en B-cellen. Dit proefschrift is gebaseerd op de hypothese dat de balans in het immuunsysteem wordt gevormd gedurende de kindertijd onder invloed van genetische en niet-genetische factoren en dat een disbalans in de vorming van de adaptieve immuunrespons en het immunologisch geheugen een risicofactor is voor de ontwikkeling van bepaalde ziekten op de kinderleeftijd. Mijn onderzoek is uitgevoerd binnen de Generation R studie, een prospectieve geboortecohort studie in Rotterdam onder bijna 10,000 vrouwen en hun kinderen die de groei, ontwikkeling en gezondheid van foetus tot en met jongvolwassen leeftijd onderzoekt.
Adaptieve immuniteit en immuungemedieerde ziekten op de kinderleeftijd
Deel I van mijn proefschrift behandelt de associatie tussen de adaptieve immuniteit en immuungemedieerde ziekten op de kinderleeftijd.
We observeerden dat kinderen met een atopische ziekte hogere aantal T helper 2 (Th2), regulatoire T (Treg), geheugen Treg en IgA+ B-geheugencellen hebben. Bij het onderzoeken van de individuele atopische ziekten hadden kinderen met eczeem of sensitisatie voor inhalatie- of voedselallergenen hogere aantallen geheugen Treg cellen. Alleen de kinderen met sensitisatie voor voedselallergenen hadden hogere aantallen CD27+IgA+-geheugen B-cellen, een subset van de B-cellen die zich ontwikkelt met behulp van de T-cellen. IgA heeft een rol in de mucosale immuniteit van onder andere de darm. De hogere aantallen Treg en CD27+IgA+ B-geheugencellen bij kinderen met sensitisatie voor voedselallergenen is suggestief voor een TGF-β-gemedieerde compensatie voor chronische inflammatie.
Ook hebben we de associatie tussen aandachtsproblemen en een mogelijk pro-inflammatoir immuunprofiel onderzocht waarbij we zagen dat kinderen met meer aandachtsproblemen hogere aantallen circulerende Th1 en cytotoxische T-cellen hebben.
Vitamine D en adipositas en adaptieve immuniteit
In deel II van dit proefschrift worden serum 25-hydroxyvitamine D en adipositas in relatie tot de B- en T-cellen bestudeerd. Voorgaande studies hebben aangetoond dat vitamine D effect heeft op de T-cel functie via de vitamine D receptor die aanwezig is op geactiveerde T-cellen. In onze populatie zagen we dat kinderen met hogere vitamine D spiegels hogere aantallen effector geheugen T-cellen hebben. Dit suggereert dat vitamine D de cellulaire immuniteit van kinderen stimuleert.
Bij volwassenen is obesitas geassocieerd met chronische laaggradige inflammatie wat mogelijk bijdraagt aan toekomstige chronische ziekten. Het is onduidelijk of deze adipositas-gerelateerde inflammatie al aanwezig is bij kinderen. Wij rapporteren dat de aanwezigheid van meer visceraal vet bij kinderen geassocieerd is met meer circulerende Vδ2+Vγ9+ T-cellen en CD8+TemRO cellen. Dit impliceert mogelijk dat adipositas-gerelateerde inflammatie al aanwezig is bij kinderen met adipositas.
Genetische varianten en adaptieve immuniteit
Deel III van dit proefschrift bespreekt de associatie tussen genetische varianten en de adaptieve immuniteit. Mutaties in het FLG veroorzaken een defect in de barrièrefunctie van de epidermis en leiden daarmee tot een verhoogd risico op eczeem. We onderzochten de meest voorkomende FLG SNPs binnen de Europese populatie. Deze waren aanwezig bij 8,4% van het totaal aantal kinderen en 15,7% van de kinderen met eczeem. Kinderen met een FLG variant hadden meer Th22 cellen wat mogelijk een uiting van de immunologische reactie op de veranderde huidbarrière is. Er waren geen verschillen in andere T en B cel populaties.
Tevens hebben we bij 6-jarige kinderen polygenetische risico scores (MS-PRS) voor multiple sclerose (MS) bepaald op basis van bekende genetische risicovarianten voor MS. We observeerden dat een hogere MS-PRS gecorreleerd is met lagere aantallen CD8+ T-cellen en een hogere CD4+/CD8+ T-cel ratio. Onze studie suggereert dat genetische risico varianten van MS al op kinderleeftijd een verandering veroorzaken in de T-cel compositie.
Samenvattend draagt mijn proefschrift bij aan de kennis over de relatie en interacties van de adaptieve immuniteit met omgevingsfactoren, genetische factoren en immuungemedieerde ziekten op de kinderleeftijd.
Het complete proefschrift kunt u downloaden op de NVALT-website.
