Right ventricular failure in PAH
Samenvatting proefschrift Eva Lilian Peters
Vrije Universiteit Amsterdam, 9 december 2021
Promotor: Prof. dr. A. Vonk Noordegraaf
Copromotoren: Prof. Dr. H.J. Bogaard, dr. F.S. de Handoko-Man
Idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (iPAH) is een zeldzame en ernstige aandoening van de arteriën in de longen. Vernauwingen in het lumen van deze bloedvaten verhogen de druk op het rechterventrikel (RV) van het hart, wat uiteindelijk leidt tot rechter hartfalen. De chronische overbelasting van het RV zorgt voor een vicieuze cirkel van zuurstoftekort, veranderingen in het metabolisme, neurohormonale activatie en verdere verslechtering van de RV functie. In dit proefschrift hebben we drie strategieën onderzocht die kunnen bijdragen aan het doorbreken of vertragen van deze vicieuze cirkel in iPAH: het verbeteren van zuurstof toevoer, het verminderen van de vraag naar zuurstof, en het herstellen van de neurohormonale balans.
Zuurstof toevoer
We hebben gekeken naar de regulatie van myoglobine (Mb) in het hypertrofe RV en vonden geen toename van Mb mRNA expressie. De totale hoeveelheid Mb eiwit nam wel toe, wat wijst op verhoogde translatie. Echter, de minimale extracellulaire zuurstofspanning die nodig is om te voorkomen dat de kern van de cel hypoxisch wordt was twee keer hoger dan in gezonde dieren. Dus is de toename in Mb niet voldoende om ook te voldoen aan de verhoogde vraag naar zuurstof. Daarmee ontstaat een mismatch in de vraag en aanbod om zuurstof.
Zuurstofverbruik
Vervolgens hebben we gekeken naar de mogelijkheden om de vraag naar zuurstof te verlagen. We hebben een histochemische methode gekwantificeerd om daarmee mitochondriële efficiëntie ex vivo te kunnen schatten. Het voordeel van deze methode is dat we slechts kleine stukjes bevroren weefsel nodig hebben. Dit vergroot de kans dat schaars weefsel gebruikt kan worden voor deze bepaling. Met behulp van deze techniek vonden we een heterogene afname in mitochondriële efficiëntie in de harten van MCT ratten.
Monoamine oxidase A (MAO-A) is een mogelijk grote bron van zuurstofverbruik en producent van vrije zuurstofradicalen (ROS). Inhibitie van MAO-A activiteit met clorgyline verminderde de vasculaire vernauwing, en daarmee de belasting op het RV in het Sugen-Hypoxie (SuHx) model van pulmonale hypertensie. Om de directe effecten van MAO-A inhibitie op het RV te bestuderen gebruikten we een model waarbij de longslagader vernauwd wordt door middel van een bandje (PTB model). Hoewel de expressie van MAO-A in dit model sterk was toegenomen, zagen we geen effect van MAO-A inhibitie met clorgyline. Bij patiënten zagen we alleen een toename van MAO-A expressie in de longen, maar niet in het RV.
De neurohormonale balans
Regulatie van bloeddruk, hartslag en ventilatie staat grotendeels onder controle van het autonome zenuwstelsel (ANS) en het renin-angiotensine aldosteron systeem (RAAS). In iPAH is er een chronische onbalans in beide systemen wat kan leiden tot verdere verslechtering van de hartfunctie. Chronische activatie van het sympathische zenuwstelsel is mogelijk ook één van de oorzaken van hyperventilatie. Daarom hebben we gekeken naar de effecten van twee relatief simpele methodes om de sympathische activiteit te verlagen in iPAH patiënten. Zowel langdurig gebruik van bètablokkers als het kortdurend inademen van extra zuurstof leidden tot een verlaging van de hartslag, wat wijst op een vermindering van de sympathische activiteit. Desondanks zagen we geen enkel effect van deze interventies op de ventilatie in rust of tijdens inspanning. Hoewel eerdere studies een belangrijke rol van het sympathisch zenuwstelsel in het ontstaan van hyperventilatie suggereerden, lijkt het er dus op dat ook andere mechanismen een rol kunnen spelen.
Ten slotte hebben we in het neurohormonale systeem in iPAH in detail besproken alsook de interventies erop die in het lab en in klinische studies zijn getest. Hoewel er veelbelovende resultaten zijn, zijn grote klinische trials om deze te bevestigen vaak niet mogelijk door het kleine aantal PAH-patiënten.
Concluderend kunnen we stellen dat Mb expressie, mitochondriële inefficiëntie, MAO-A activiteit en neurohormonale onbalans als aangrijpingspunt voor behandelingen kunnen dienen. Omdat waarschijnlijk geen van deze mechanismes op zichzelf de ontwikkeling en progressie van RV falen veroorzaakt, is het van belang de vicieuze cirkel van RV verslechtering en falen als geheel aan te pakken. Hiertoe kunnen sport en fysieke activiteit een belangrijke rol dienen.
