Towards improved pathophysiological understanding in chronic thromboembolic pulmonary hypertension

Samenvatting proefschrift Dieuwertje Ruigrok

Vrije Universiteit, Amsterdam, 15 juni 2021 
Promotoren: prof. dr. H.J. Bogaard, dr. L.J. Meijboom, dr. P. Symersky

Pulmonale hypertensie (PH), een ziektebeeld met ernstige implicaties, kent verschillende oorzaken. Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) wordt gekarakteriseerd door precapillaire PH ten gevolge van persisterende trombo-embolische obstructies ondanks behandeling met tenminste 3 maanden effectieve antistolling. CTEPH wordt veelal gezien als een complicatie na acute veneuze trombo-embolieën (VTE), met een incidentie van ongeveer 3% na acute longembolieën (in survivors); bij ongeveer 25% ontbreken bekende voorafgaande VTE.

Naast levenslange antistolling zijn er verschillende behandelopties. Eerste keuze en potentieel curatief is een pulmonalis endarterectomie (PEA). Afhankelijk van de lokalisatie/uitgebreidheid van afwijkingen in relatie tot de ernst van de hemodynamische stoornis, en comorbiditeit, is een PEA mogelijk bij ongeveer 2/3 van de CTEPH-patiënten. Bij de resterende patiënten zal de behandeling bestaan uit medicatie (PAH-specifieke medicatie) al dan niet in combinatie met ballon pulmonalis angioplastiek (BPA). In een sterk geselecteerde groep kan longtransplantatie worden overwegen.

Focus van dit proefschrift ligt op de pathofysiologie van CTEPH, zowel voor als na behandeling.

De lokalisatie en uitgebreidheid van afwijkingen op imaging kent een grote variatie bij CTEPH, evenals de mate waarin de rechter ventrikel (RV) functie hierdoor wordt beïnvloed. In een cohort van CTEPH-patiënten werd de invloed van lokalisatie (proximaal versus distaal) op pulmonale hemodynamiek en RV-functie onderzocht. Hoewel pulmonale hemodynamiek en klassieke determinanten van RV-afterload (pulmonaal vasculaire weerstand en compliantie) niet verschilden tussen de groepen met proximale versus distale afwijkingen, was de mate van RV-dilatatie meer uitgesproken en RV-functie meer gecompromitteerd in de groep met proximale afwijkingen. Op basis van vervolgonderzoek lijkt dit meest waarschijnlijk verklaard door vroegere terugkeer van golfreflecties, leidend tot meer RV-wandspanning.

PEA is een zeer effectieve behandeling met uitstekende resultaten en prognose. Residuele PH na PEA is echter frequent voorkomend, bij ongeveer 1/3 van de patiënten. De klinische consequenties zijn veelal beperkt indien mild, doch bij een subgroep met klinisch relevante residuele PH is wel additionele behandeling geïndiceerd. Om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie van deze residuele PH na PEA werd een cohort van geopereerde patiënten geanalyseerd. 33 patiënten ondergingen 6 maanden na PEA invasieve drukmeting, MR-perfusie en een CTA-pulmonalis. Op CT bleek ongeveer 20% van de pulmonale vaten afwijkend te blijven na PEA, zonder associatie met residuele PH. Ook de mate van longperfusie, bepaald middels MRI, was niet geassocieerd met residuele PH. Met name de aanwezigheid van residuele PH bij patiënten zonder residuele macrovasculaire afwijkingen op CT duidt op microvasculaire ziekte als belangrijke verklaring voor residuele PH. Daarnaast bleek bij 27% van de patiënten sprake van nieuwe vasculaire afwijkingen postoperatief (preoperatief niet aanwezig), overigens zonder aanwijzingen voor duidelijke hemodynamische consequenties van deze nieuwe afwijkingen.

Deze kennis is relevant omdat bij patiënten met klinische relevantie residuele PH additionele therapie met redo-PEA, medicatie en/of BPA kan worden overwogen; welke strategie gekozen wordt is afhankelijk van de lokatie/distributie van de (resterende) afwijkingen.

Om residuele PH aan te tonen cq uit te sluiten is een invasieve drukmeting nodig; echter, de meerderheid van de patiënten zal geen residuele PH hebben. Het is dus de vraag of deze invasieve drukmeting een vast onderdeel van de follow-up strategie moet zijn, of dat non-invasieve diagnostiek (NT-proBNP, echo cor, of een inspanningstest (CPET)) kan worden gebruikt om de aanwezigheid van residuele PH onwaarschijnlijk te maken. Zowel echo cor (low PH probability volgens de ESC/ERS richtlijn) als CPET (peak VO₂  80% predicted) bleken geschikt om residuele PH op non-invasieve wijze uit te sluiten. Toepassing van deze strategie zou kunnen leiden tot een aanzienlijke reductie van invasieve drukmetingen in de follow-up na PEA, zonder dat klinisch relevante residuele PH zou worden gemist.

Hoewel het focus in de follow-up na PEA op de hemodynamiek ligt, is persisterende inspanningsintolerantie frequent. In een groep van 68 postoperatieve CTEPH-patiënten bleek bij 2/3 van de patiënten 6 maanden na PEA sprake van inspanningsintolerantie (gedefinieerd als peak VO₂ < 80% predicted), ondanks substantiële verbetering van de hemodynamiek. Met name de discrepantie tussen incidentie van residuele PH en inspanningsintolerantie was opvallend. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn persisterend verhoogde RV-afterload (in het kader van resterende distale vasculopathie) gepaard gaand met afwijkende inspanningshemodynamiek, afterload-onafhankelijke RV-dysfunctie bij incomplete reverse remodelling van de RV, en gestoorde perifere O₂ extractie ten gevolge van perifere spierdysfunctie en deconditionering. Met name dit laatste is relevant gezien de mogelijk positieve invloed van revalidatie.