Bronchial Thermoplasty and Optical Coherence Tomography in Severe Asthma

using light and heat to target airway remodeling

Samenvatting proefschrift Annika W.M. Goorsenberg

Universiteit van Amsterdam 26 november 2020
Promotor: Prof. dr. J.T. Annema; co-promotores: dr. P.I. Bonta, dr D.M. de Bruin.

Astma is een veel voorkomende luchtwegziekte die bij meer dan 300 miljoen mensen wereldwijd is vastgesteld. Het overgrote deel heeft milde ziekteverschijnselen waarbij inhalatiemedicatie voor voldoende astma controle zorgt. Ongeveer 5% van de patiënten heeft echter ernstig astma. Deze patiënten blijven ondanks maximale medicamenteuze therapie veel symptomen houden, kunnen vaak niet werken en ervaren een hoge ziektelast. De laatste jaren zijn er monoclonale antilichamen ontwikkeld voor ernstig astmapatiënten. Helaas komt niet iedereen hiervoor in aanmerking en bovendien reageert niet elke patiënt gunstig op deze therapieën. Voor deze groep patiënten kan bronchiale thermoplastiek (BT) een uitkomst zijn.

In dit proefschrift wordt het werkingsmechanisme en BT responder profiel onderzocht, om beter te begrijpen aan welk type astma patiënt BT het beste gegeven kan worden. Verder hebben we een nieuwe beeldvormende techniek onderzocht om de luchtwegwand goed in beeld te brengen, optische coherentie tomografie (OCT).

Bronchiale Thermoplastiek en de TASMA studie

BT is een endoscopische behandeling waarbij in drie opeenvolgende sessies met radiofrequente energie de middel tot grote luchtwegen van binnenuit worden verhit. De hypothese van deze behandeling is dat met radiofrequente energie de overmatige hoeveelheid spiermassa in de luchtwegwand wordt verlaagd en daarmee minder bronchosconstrictie kan optreden. Om deze hypothese te toetsen is de TASMA studie opgezet. Dit is een gerandomiseerde, internationale, multicenter studie waarin 40 ernstig astmapatiënten werden behandeld met BT.

In dit proefschrift is voor het eerst met een gerandomiseerde studie aangetoond dat BT inderdaad de spiermassa in de luchtwegwand laat afnemen met meer dan 50%.¹ Daarnaast werd er zes maanden na BT een klinisch relevante verbetering in astma controle en kwaliteit van leven vragenlijsten gezien in ongeveer 2/3 van de patiënten. De hoeveelheid spier voorafgaand aan de behandeling of de mate van afname na BT bleken beiden niet gerelateerd aan de respons op BT. Factoren die wel gerelateerd leken te zijn aan respons waren een lagere luchtwegweerstand gemeten met de geforceerde oscillatie techniek en het aantal eosinofiele cellen en totaal immuunglobuline E in het bloed, allen voorafgaand aan de behandeling.

Daarnaast is er omics technologie gebruikt om de invloed van BT op epitheelcellen te onderzoeken. De eerste resultaten hiervan lieten zien dat genexpressie na BT lijkt te verschuiven richting een gezondere status. Het positieve effect van BT moet dus mogelijk meer worden gezocht in de epitheelcellen in plaats van de spiercellen alleen. Voorts was er een sterke afname van het aantal exacerbaties van astma na behandeling met BT, of dit gerelateerd is aan de afname van spiermassa wordt nog verder onderzocht.

Optische Coherentie Tomografie

Het tweede deel van het proefschrift richt zich op een nieuwe beeldvormende techniek van de luchtwegen: optische coherentie tomografie (OCT). OCT gebruikt de interactie tussen near-infrarood licht met de luchtwegwand om cross-sectionele beelden te maken. Gedurende een bronchoscopie wordt de probe in de luchtweg gelegd en door de probe terug te trekken kunnen er real-time beelden worden gegenereerd over de gehele lengte van de luchtweg. Deze beelden hebben een hogere resolutie dan CT-scans en hebben als voordeel ten opzichte van een biopt nemen dat ze informatie geven over een groot deel van een complete luchtweg.

Door OCT beelden te maken van luchtwegen uit lobectomie weefsel en deze te correleren aan de histologie coupes hebben we aangetoond dat het mogelijk is om de verschillende luchtwegwandlagen te identificeren en kwantificeren met OCT. Daarnaast hebben we een methode ontwikkeld die de licht intensiteit gebruikt om extracellulaire matrix componenten uit de luchtwegwand te extraheren. Tot slot is OCT gebruikt in de TASMA patiënten waarbij acute effecten van BT op de luchtwegwand zijn onderzocht. Hiermee werd aangetoond dat BT (peri)bronchiaal oedeem veroorzaakt in behandelde maar ook in kleine perifeer gelegen niet behandelde gebieden van de luchtwegen. Daarnaast werd er destructie van het epitheelweefsel gezien op de plaats van activatie. Na 6 weken waren deze afwijkingen grotendeels verdwenen waarmee de veiligheid van BT werd bevestigd.

Klinische implicaties

De TASMA studie voegt belangrijke informatie toe aan de verdere ontrafeling van de werking van BT. Resultaten uit dit proefschrift laten zien dat BT een veilige therapie is met een goed effect in de meerderheid van de patiënten. Alhoewel BT vooral wordt gebruikt in patiënten die niet in aanmerking komen voor monoclonale antilichaam therapieën lijken juist de meer eosinofiele en/of allergisch astma fenotypes de betere kandidaten voor BT. Momenteel wordt BT in Nederland alleen in het Amsterdam UMC (locatie AMC) aangeboden waarbij patiënten in een registry worden bijgehouden met als doel de beste kandidaten voor deze behandeling verder te kunnen identificeren en de lange termijn effecten in kaart te brengen.

Referentie

1. Goorsenberg AWM, d'Hooghe JNS, Srikanthan K, Ten Hacken NHT, Weersink EJM, Roelofs JJTH, Kemp SV, Bel EH, Shah PL, Annema JT, Bonta PI; TASMA research group. Bronchial Thermoplasty Induced Airway Smooth Muscle Reduction and Clinical Response in Severe Asthma. The TASMA Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jan 15;203(2):175-184.