Towards restoring the physiological protection against airway narrowing in asthma.

Take a deep breath!

Samenvatting proefschrift Annelies Slats

Universiteit Leiden, 15 december 2011
Promotoren: Prof. dr. P.J. Sterk, prof. dr. K.F. Rabe

Astma wordt gedefinieerd als chronische ontstekingsziekte, geassocieerd met bronchiale hyperreactiviteit, wat leidt tot terugkerende episodes van piepen, benauwdheid en hoesten. Bronchiale hyperreactiviteit is een term die wordt gebruikt wanneer de luchtwegen te veel en te makkelijk vernauwen als reactie op een uitlokkende stimulus, zoals allergenen of sigarettenrook. Een diepe inademing kan de reactie van de luchtwegen op uitlokkende prikkels beïnvloeden, leidend tot minder luchtwegvernauwing en kan daarom worden beschouwd als een sterk endogeen beschermingsmechanisme tegen luchtwegvernauwing.

De luchtwegen van patiënten met astma reageren anders op een diepe inademing, in vergelijking tot gezonde personen, waardoor er minder luchtwegverwijding optreedt na de diepe inademing. Uit eerder onderzoek is gebleken, dat bij mensen zonder astma, die gedurende een periode van 20 minuten niet diep zuchten, de reactie van de luchtwegen op een normaal niet prikkelende stof verergerd en zelfs vergelijkbaar is met die van een astma patiënt. Mag diezelfde persoon vlak voor het inademen van een prikkelende stof toch een aantal maal diep zuchten dan treedt er nauwelijks een reactie op. Diepe inademingen kunnen dus beschermen tegen luchtwegvernauwing. Bij patiënten met astma maakt het voor de reactie op de luchtwegvernauwende stof niet uit of zij wel of geen diepe zuchten vooraf hebben genomen. Uit meerdere onderzoeken blijkt dat bescherming tegen luchtwegvernauwing door een diepe inademing al bij mild astma verloren is gegaan. Anderzijds, wanneer men bij gezonde personen toch luchtwegvernauwing opwekt kan een enkele diepe inademing deze luchtwegvernauwing tijdelijk doen afnemen, terwijl bij patiënten met astma veelal geen effect wordt gezien en soms zelfs leidt tot verdere luchtwegvernauwing. Diepe inademingen kunnen dus ook luchtwegverwijding geven en ook dit effect is minder aanwezig bij patiënten met astma.

Enkele studies uit dit proefschrift waren gericht op het verder ophelderen van het (patho)fysiologische mechanisme van het luchtwegverwijdende- en beschermende effect van een diepe inademing. We vonden dat het luchtwegverwijdende effect van een diepe inademing verminderd was bij patiënten met astma, maar zelfs nog sterker bij patiënten met COPD, in vergelijking met de gezonde controlepersonen. De afname van het luchtwegverwijdende effect was bij patiënten met astma gerelateerd aan een toename van de CD4+ lymfocyten in de submucosa en het aantal mestcellen in de spierbundels, zoals werd gezien in bronchus biopten. Daarnaast vonden we bij patiënten met astma, dat minder luchtwegverwijding na een diepe inademing gerelateerd was aan minder expressie van specifieke spierceleiwitten (calponine, desmine en MLCK) in de bronchus biopten. Dus ook bij andere longziektes kan het luchtwegverwijdende effect van een diepe inademing verstoord raken, maar het onderliggende pathofysiologische mechanisme lijkt anders. Naast luchtwegwand ontsteking en een verandering in de functie van de gladde spiercel zou oedeem in de luchtwegwand ook kunnen leiden tot afname van het luchtwegverwijdende effect van een diepe inademing. In een studie bij patiënten met mitraliskleplijden, waar oedeem in de luchtwegen aanwezig kan zijn, vonden we hier echter geen aanwijzingen voor.

Andere studies waren gericht op het herstellen van het luchtwegverwijdende effect van een diepe inademing. Allereerst werd gekeken of maximale behandeling van luchtwegwand ontsteking met ontstekingsremmers (stootkuur prednison), bovenop de onderhoudsbehandeling inhalatiesteroïden bij patiënten met goed gecontroleerd astma zou leiden tot verdere verbetering van het luchtwegverwijdende effect van een diepe inademing. Inderdaad, de mate van luchtwegverwijding na een diepe inademing bij een gegeven mate van luchtwegvernauwing verbeterde onder dit behandelregime. 3 Weken behandeling met tiotropium-bromide had geen effect op het luchtwegverwijdende effect van een diepe inademing of bronchiale hyperreactiviteit bij patiënten met mild astma, maar wel werd een verbetering gezien in de longfunctie. Tenslotte hebben we het luchtwegverwijdende effect van een positieve druk inflatie vergeleken met een actieve diepe inademing bij patiënten met astma. Hiervoor werd een apparaat ontwikkeld dat een specifiek per patiënt berekend volume de longen in blies, terwijl tegelijkertijd de weerstand in het luchtwegsysteem gemeten kon worden. We lieten zien dat passieve druk inflatie leidt tot luchtwegverwijding bij patiënten met astma waarvan de luchtwegen vernauwd zijn.

Daarnaast zagen we dat bij de patiënten, waarbij een actief zelfuitgevoerde diepe inademing niet leidt tot een significante luchtwegverwijding, een passieve druk inflatie wel luchtwegverwijding geeft.

Tot slot hebben we in samenwerking met de faculteit wiskunde een studie verricht naar het gebruik van de niet-invasieve meting van luchtwegsysteemweerstand in de tijd met de forced oscillation technique (FOT) als instrument om het lange-termijn gedrag van een systeem (in dit geval een longziekte) te benaderen. Hierbij wordt de ziekte als dynamisch systeem gezien. Middels Wasserstein afstanden kan het verschil tussen deze systemen berekend worden en hieruit bleek dat astma en COPD als dynamisch systeem van elkaar verschillen. Deze methode zou gebruikt kunnen worden als diagnostisch hulpmiddel, maar nog belangrijker als monitor van de ziekte om te zien of therapie van invloed is op het systeem en of het lange-termijn gedrag van het systeem een exacerbatie kan voorspellen.