De effecten van onderhoudsbehandeling met macroliden bij
COPD patiënten met frequente exacerbaties

Samenvatting proefschrift Remco Djamin

Erasmus Universiteit te Rotterdam, 27 oktober 2017
Promotoren: Prof. dr. J.G.J.V. Aerts, Prof. dr. J.A.J.W. Kluytmans
Copromotor Dr. M.M. van der Eerden

COPD exacerbaties hebben een grote impact hebben op longfunctie, morbiditeit en mortaliteit. Het beleid bij COPD patiënten moet er derhalve op gericht zijn om exacerbaties te verminderen, met name bij patiënten die frequent exacerbaties doormaken. Ondanks diverse bewezen effectieve interventies, is er nog steeds een behoefte aan interventies die de exacerbatiefrequentie verder kunnen reduceren.

Diverse studies hebben de rol van bacteriën als oorzaak van COPD exacerbaties aangetoond. Hieruit kan worden opgemaakt dat onderhoudsbehandeling met antibiotica zinvol zou kunnen zijn. Naast antimicrobiële effecten, hebben macrolide antibiotica ook anti-inflammatoire eigenschappen. Macroliden zijn succesvol gebruikt als onderhoudsbehandeling bij diverse chronische inflammatoire longaandoeningen.

Hoofdstuk 1 geeft een uitvoerig overzicht van verschillende aspecten die bij acute COPD exacerbaties van belang zijn. In hoofdstuk 2 wordt de huidige stand van zaken beschreven van onderhoudsbehandeling met macroliden met als doel COPD exacerbaties te reduceren. In diverse recente onderzoeken wordt aangetoond dat door middel van onderhoudsbehandeling met macroliden een significante reductie van de exacerbatiefrequentie kan worden bereikt. In onze COLUMBUS studie besloten wij om onderhoudsbehandeling met macroliden te onderzoeken in de specifieke subgroep van COPD patiënten met tenminste drie exacerbaties in het voorafgaande jaar. Er is gekozen voor azithromycine, aangezien dit middel minder bijwerkingen heeft dan andere macroliden. Het studie protocol wordt beschreven in hoofdstuk 3. In dit onderzoek hebben we aangetoond dat een schema met azitromycine 500 mg drie maal per week gedurende een jaar, leidt tot een grotere reductie van de exacerbatiefrequentie in vergelijking met placebo, bij COPD patiënten met tenminste drie exacerbaties in het voorafgaande jaar (hoofdstuk 4). Aangezien bekend is dat, naast bacteriële infecties, virale infecties een belangrijke rol spelen als oorzaak van COPD exacerbaties, is onderzocht welke virussen gedetecteerd konden worden tijdens de behandelperiode (hoofdstuk 5). Tevens werd de verdeling over de seizoenen onderzocht. Een virale infectie werd in een kwart van de exacerbaties vastgesteld. Humaan rhinovirus (HRV) werd het meest frequent gevonden, gevolgd door respiratoir syncytieel virus (RSV) en humaan metapneumovirus (hMPV). Ook werd vastgesteld dat de meeste virale infecties in de winter plaatsvinden, gevolgd door zomer, herfst en voorjaar. Een afwijkend patroon werd gezien bij HRV, met een piek in juli.

In hoofdstuk 6 onderzochten wij welke eigenschappen van COPD patiënten met frequente exacerbaties de respons op onderhoudsbehandeling met macroliden het beste konden voorspellen. Het bleek dat onderhoudsbehandeling met azitromycine tot een significant lager aantal exacerbaties leiden in patiënten met de volgende karakteristieken: uitgangswaarde bloed eosinofielen ≥ 2,0% (vergeleken met een eosinofielen getal < 2,0%), GOLD stadium 1-2 (versus GOLD stadium 4) en GOLD groep C (vergeleken met groep D). Ook het aantal opnames was significant lager bij patiënten met een bloed eosinofielen getal ≥ 2,0% (vergeleken met een eosinofielen getal < 2,0%) en bij hen in GOLD stadium 1-2 (vergeleken met GOLD stadium 4).

Aangezien de mogelijke ontwikkeling van bacteriële resistentie tijdens langdurige behandeling met macrolide antibiotica een groot punt van zorg is, onderzochten wij het effect van deze behandeling op het verloop van macrolide resistentiegenen in de pharyngeale microbiële flora van de COPD patiënten in de COLUMBUS trial. In hoofdstuk 7 hebben we laten zien dat de acquisitie van macrolide resistentiegenen beperkt was tijdens onderhoudsbehandeling, maar dat het relatieve overschot van deze genen een significante toename liet zien, vergeleken met placebo. Alhoewel de klinische implicaties van deze resultaten niet duidelijk zijn, is het aan te raden om het optreden van resistentie zorgvuldig te monitoren bij patiënten die langdurig met antibiotica worden behandeld.