Effect of inhaled corticosteroids on clinical and pathological outcomes in COPD

Insights from the GLUCOLD study

Samenvatting proefschrift Lisette Kunz

Universiteit Leiden, 30 November 2016
Promotoren: Prof. dr. P.S. Hiemstra (LUMC), Prof. Dr. P.J. Sterk (AMC) en Prof. dr. D.S. Postma (UMCG)

Dit proefschrift heeft de relatie tussen roken en macrofagen in chronische obstructieve longziekte (COPD) onderzocht en de effecten van behandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS).

Macrofagen spelen een belangrijke rol in COPD en vormen een heterogene populatie met MΦ1 (pro-) en MΦ2 (anti-inflammatoire) cellen. Gedifferentieerde macrofagen behouden de mogelijkheid tot verandering van fenotype. Dit betekent dat als macrofagen in aanraking komen met een inflammatoire prikkel, de MΦ2 cel kan veranderen in een MΦ1 cel, en andersom. Er wordt aangenomen dat in de grote luchtwegen, die als eerste in aanraking komen met onder andere bacteriën en omgevingsfactoren, meer MΦ1 cellen aanwezig zijn. In de kleinere luchtwegen en alveoli zijn juist meer MΦ2 cellen aanwezig voor een effectief gaswisselingsproces. In het eerste deel van dit proefschrift worden YKL-40 en CD163 onderzocht als markers voor respectievelijk MΦ1 en MΦ2 cellen. Inderdaad bevestigt ons onderzoek dat gekweekte MΦ1 cellen meer YKL-40 mRNA en YKL-40 eiwit uitscheiden ten opzichte van MΦ2 cellen. Ex-rokers met COPD hebben een hoger percentage van CD163⁺ macrofagen in bronchoalveolaire lavage (BAL) ten opzichte van rokende COPD patiënten. In geïnduceerd sputum werd geen significant verschil gevonden in het percentage en aantallen CD163⁺ en YKL-40⁺ cellen tussen rokers en ex-rokers met COPD. Daarnaast is in de perifere luchtwegen het percentage CD163⁺ MΦ2 macrofagen hoger dan in de centrale luchtwegen. Dit suggereert dat stoppen met roken het fenotype van macrofagen gedeeltelijk kan veranderen naar een anti-inflammatoir type in de luchtwegen van COPD patiënten.

Verder werd in het eerste deel van het proefschrift de effecten van roken op de samenstelling van de extracellulaire matrix (ECM) in de luchtwegwand van COPD patiënten onderzocht. De ECM is een driedimensionale structuur die in de grote luchtwegen onder andere bestaat uit elastische vezels, proteoglycanen en collagenen. Langdurige blootstelling aan sigarettenrook kan onomkeerbare schade veroorzaken aan de elastische vezels in de alveoli, wat suggereert dat ook veranderingen in ECM componenten kunnen optreden in de kleine en grote luchtwegen. (Stoppen met) roken had echter geen effect op de elastische vezels, proteoglycanen versican en decorine en collageen I en III, gemeten in bronchus biopten van de grote luchtwegen van COPD patiënten.

In het tweede deel van dit proefschrift werden gevonden dat dexamethason dosisafhankelijk YKL-40 mRNA expressie en eiwit uitscheiding van MΦ1 cellen remt. Wanneer patiënten met matig tot ernstig COPD van de GLUCOLD studie* werden behandeld met 2,5 jaar ICS, veranderde de hoeveelheid YKL-40 eiwit in sputum en serum niet significant. YKL-40 is daardoor niet bruikbaar als marker om het effect van ICS behandeling te meten in serum en sputum van COPD patiënten. Behandeling met ICS geeft een toename van de hoeveelheid versican en collageen III in de grote luchtwegen. Tevens werd een relatie gevonden tussen de hoeveelheid collageen I en de longfunctie na ICS behandeling, wat suggereert dat de samenstelling van de luchtwegwand verandert na langdurige behandeling met ICS waardoor deze mogelijk stugger wordt en collaps wordt voorkomen bij de ademhaling.

Behandeling met ICS voor 2,5 jaar liet eerder positieve effecten zien op de achteruitgang van de longfunctie en vermindering van de luchtwegontsteking bij matig-ernstig COPD patiënten.¹ Langdurig stoppen met ICS (5 jaar) leidde tot een versnelde achteruitgang in de longfunctie in deze subgroep van patiënten. Tevens nam na stoppen met de ICS behandeling de luchtwegontsteking toe, gemeten in bronchus biopten en geïnduceerd sputum. Dit suggereert dat de voordelen van behandeling met ICS niet persisteren na het stoppen van ICS.