Biomarkers in stable and acute exacerbations of COPD

Samenvatting proefschrift Henk-Jan Prins

Rijksuniversiteit Groningen, 16 november 2020
Promotores: Prof. dr. T.S. van der Werf en dr. W.G. Boersma

COPD  kenmerkt zich door recidiverende exacerbaties (AECOPD). Deze exacerbaties kunnen worden veroorzaakt door infectie (viraal, bacterieel of een combinatie van beide). Naast infecties kunnen ook andere mechanismen een rol spelen. Echter, in een substantieel gedeelte van de exacerbaties wordt geen duidelijke oorzaak gevonden. Naast infecties kunnen ook andere mechanismen een rol spelen. De laatste jaren is er toenemend aandacht voor eosinofiele inflammatie. Hoewel nog onvoldoende begrepen is welke rol deze spelen. In de klinisch praktijk blijft het lastig om de verschillende oorzaken scherp te onderscheiden. Bij exacerbaties adviseert de GOLD standard om op basis van door de patiënt gerapporteerde sputumkleur antibiotica te starten. Helaas is gebleken dat sputum kleur niet goed wordt weergegeven en dat het geen goede marker is van infectie. Dit leidt dan ook tot overbehandeling met antibiotica. Biomarkers zijn mogelijk een betere optie om onnodige behandeling met antibiotica of corticosteroiden te voorkomen.

In dit proefschrift zijn patiënten met AECOPD opgenomen in het ziekenhuis bestudeerd met het doel om inzicht te krijgen hoe biomarkers kunnen helpen bij het nemen van beslissingen rondom de behandeling met antibiotica¹.  220 patiënten werden gerandomiseerd en behandeld volgens een C-reactief proteine (CRP) geleid algoritme, dan wel volgens de GOLD strategy geleid algoritme. Daarnaast werd er gekeken naar eosinofiele granulocyten in perifeer bloed in relatie tot falen van de behandeling². Daarnaast werd er bij 100 patiënten met AECOPD zonder pneumonie op de X-thorax, een low-dose CT-thorax gemaakt. Eventuele afwijkingen werden gerelateerd aan verschillende biomarkers (CRP, serum amyloid A (SAA) en procalcitonine (PCT)) ³. Daarnaast valideerden wij de COPD Lower Respiratory Tract Infection Visual Analogue Scale (c-LRTI-VAS)⁴. Een vragenlijst naar dynamiek van klachten bij patiënten met stabiel COPD en AECOPD. Tot slot verrichtten wij een pilot placebo-gecontroleerde RCT naar de anti-inflammatoire effecten van doxycycline op de systemische en lokale inflammatie in de luchtwegen bij patiënten met stabiel COPD⁵.

Belangrijkste bevindingen:

Het gebruik van CRP (afkap waarde ≥50mg/l) als biomarker voor het starten van antibiotica bij patiënten met een AECOPD die opgenomen zijn in het ziekenhuis leidt tot een reductie van antibiotica gebruik  van 14,5% (CRP 31,7%, GOLD 46,2%). Het CRP algoritme had geen negatieve invloed secundaire uitkomsten: opname duur (CRP 7 dagen, GOLD 6 dagen), therapiefalen binnen 30 dagen (CRP 44.5%, GOLD 45.5%), tijd tot de volgende exacerbatie (CRP 32 dagen, GOLD 28 dagen), Ook waren er niet meer bijwerkingen en zagen wij geen effect op kwaliteit van leven en/of mate van klachtenvermindering na 30 dagen.
Eosinofiele granulocyten in het perifere bloed bij opname (afkap waarde ≥2% van het totale aantal witte bloedcellen of ≥300 eosinofielen/ microliter) was geassocieerd met een verkorte opname duur (2 dagen), kleinere kans op het falen van de behandeling binnen 10 dagen (HR 0.339; 95%CI 0.122-0.943) en een grotere kans op het krijgen van een terugval na 30 dagen (HR 2.351; 95%CI 1.335-4.139). Dit was onafhankelijk van of patiënten voorbehandeld werden met antibiotica, systemische en/of inhalatie corticosteroïden.
In 24% van de patiënten bleek er sprake te zijn van radiologische afwijkingen op de low-dose CT welke mogelijk kunnen passen bij een pneumonie. In deze groep waren de biomarkers (CRP, PCT en SAA) significant verhoogd. Echter sensitiviteit en specificiteit waren teleurstellend. Hiermee zijn ze onvoldoende betrouwbaar om te voorspellen of er sprake is van een radiologische afwijking.
Bij patiënten met stabiel COPD en patiënten opgenomen met AECOPD werd op dag 0 en op dag 30 de c-LRTI-VAS afgenomen. De test was valide, reproduceerbaar en had een goed reactievermogen tussen AECOPD en herstel.  Hiermee is de c-LRTI-VAS een bedside instrument voor het monitoren van klachten bij patiënten met COPD.
Wij zagen geen effect van doxycycline als anti-inflammatoir middel op luchtweg en/of systemische inflammatie in onze RCT. Helaas was er door het gebruik van sputum inductie veel uitval gedurende de studie. Op basis van onze studie raden wij het gebruik van doxycycline als anti-inflammatoir middel niet aan voor patiënten met stabiel COPD.  

Gevolgtrekkingen voor de praktijk

Het gebruik van biomarkers bij AECOPD lijkt veel belovend. CRP bij opname lijkt een beter alternatief dan sputum purulentie voor het starten van antibiotica. Daarnaast lijkt eosinofilie in perifeer bloed een voorspeller te zijn voor opname duur en recidief. Hiermee lijkt de tijd rijp te zijn voor een internationaal onderzoek waarbij zowel de rol van antibiotica als systemische corticosteroïden bij AECOPD nauwkeuriger en betrouwbaarder kan worden vastgesteld.