Bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation

biomarkers for inflammation and fibrogenesis.

Samenvatting proefschrift L. Kastelijn

Universiteit van Utrecht, 17 januari 2012
Promotoren: Prof. dr. J.C. Grutters en Prof. dr. J-W.J. Lammers
Copromotoren: Dr. H.J.T. Ruven en Dr. C.H.M. van Moorsel

Longtransplantatie is de laatste behandeling die mogelijk is voor patiënten met eindstadium longlijden. Echter, de overleving na een longtransplantatie is beperkt: uit internationaal onderzoek blijkt dat slechts 50 tot 60% van de patiënten 5 jaar na de transplantatie nog in leven is. De belangrijkste oorzaak van dit hoge sterftecijfer is de  ontwikkeling van chronische afstoting van de long, genaamd bronchiolitis obliterans syndroom (BOS).

De ontwikkeling van BOS kenmerkt zich door schade aan de longen, onder andere door infectie en reflux, waardoor een ontstekingsreactie ontstaat welke uiteindelijk leidt tot fibrose en obliteratie van de luchtwegen. De diagnose BOS wordt gesteld door middel van een meer dan 20% achteruitgang van de FEV₁, die niet veroorzaakt mag worden door infectie, afstoting of problemen van de naad. Op het moment dat de diagnose BOS wordt gesteld is het proces van chronische afstoting vaak al in een vergevorderd en irreversibel stadium en de behandelingsopties zijn beperkt. Dit benadrukt het belang van andere diagnostische mogelijkheden die het proces van afstoting vaststellen voordat de achteruitgang in longfunctie plaatsvindt.

In dit promotie onderzoek is gezocht naar biomarkers die als risicofactor kunnen dienen voor de ontwikkeling van BOS. Er werd onder andere gekeken naar de concentratie van cytokines en matrix metalloproteinases (MMP’s) in serum en naar genetische polymorfismen, ook wel genoemd single nucleotide polymorfismen (SNP’s), in de genen van twee MMPs en in de genen die betrokken zijn bij het aangeboren immuunsysteem. De exacte rol van de verschillende cytokines in het proces van afstoting of acceptatie van de getransplanteerde long is onduidelijk. Dit onderzoek liet zien dat de T helper 2 cytokines, zoals interleukine (IL)-4, IL-5 en IL-13, direct na transplantatie andere niveaus bereikten in de patiënten die BOS ontwikkelden vergeleken met patiënten die geen BOS ontwikkelden.

Toll-like receptoren (TLR’s) zijn van belang bij de activatie van het aangeboren immuunsysteem door herkenning van pathogenen. Zij hebben ook invloed op het proces van acceptatie van de getransplanteerde long. Dit onderzoek liet zien dat bepaalde polymorfismen in het DNA van TLR2, TLR4 en TLR9 kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van BOS, mogelijk door verhoogde secretie van pro-inflammatoire cytokines die schade en inflammatie aan het epitheel veroorzaken wat bijdraagt aan de ontwikkeling van BOS.

Na beschadiging van het epitheel is een adequaat herstelmechanisme nodig om ontwikkeling van fibrose en BOS te voorkomen. Longtransplantatie patiënten die BOS ontwikkelen lijken een gestoord herstelmechanisme te hebben vergeleken met patiënten die geen BOS ontwikkelen vanwege een ander genetisch profiel van MMP7 en tevens lagere concentraties van MMP-7 in serum. Daarnaast is er in de patiënten die BOS ontwikkelen sprake van een toegenomen afbraak van het epitheel van de long, wat blijkt uit een verhoogd MMP-9 in serum.

Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat verschillende biomarkers in serum en DNA samenhangen met de ontwikkeling van BOS. Het gebruik van een risicoprofiel, onder andere bestaande uit bovengenoemde serum markers en genetische polymorfismen, zou een veelbelovende benadering voor de toekomst kunnen zijn om het risico op de ontwikkeling van BOS in te schatten en aan de hand daarvan de behandeling aan te passen.

Tot slot, om het onderzoek naar BOS te verbeteren zouden grotere groepen patiënten, een lange follow-up tijd, gestandaardiseerde behandelingen, eenduidige definities van BOS, combinaties van genetische polymorfismen en een database met informatie van zowel de donor als de ontvanger zeer wenselijk zijn.

Het onderzoek is verricht in het St Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein in samenwerking met het UMC Utrecht.