Inzichten in diagnostische en prognostische biomarkers in interstitiële longziekten
Samenvatting proefschrift Sofia A. Moll
Universiteit Utrecht, 9 september 2021
Promotor: prof. Dr. J.C. Grutters
Copromotoren: dr. A.D.M. Vorselaars, dr. A.C.M. Platteel
De interstitiële longziekten (ILD) worden gekenmerkt worden door inflammatie en/of fibrosering en kunnen verschillende onderliggende oorzaken hebben. In de dagelijkse praktijk blijft de diagnosestelling een uitdaging, omdat patiënten met verschillende ILD’s dezelfde klinische eigenschappen kunnen vertonen. Biomarkers kunnen fysiologische en pathologische processen en effect van therapie weerspiegelen, en mogelijk bijdragen aan het beter karakteriseren van ILD’s. In het proefschrift van Sofia Moll werd daarom de toepassing van serum biomarkers bij ILD’s onderzocht.
In hoofdstuk twee werd cancer antigen 15-3 (CA 15-3) onderzocht als biomarker voor effect van therapie en prognose bij patiënten met een fibrotische en niet-fibrotische vorm van hypersensitiviteits pneumonitis (HP), die behandeld werden met prednison of cyclofosfamide. Een vroege daling van serum CA 15-3 spiegels bleek voorspellend te zijn voor betere longfunctie uitkomsten in de toekomst. Bovendien leefden patiënten met forse spiegel dalingen gedurende therapie, langer vergeleken met patiënten met stabiele of stijgende serumspiegels. Het herhaaldelijk bepalen van serum CA 15-3 kan dienen als een voorspellende biomarker voor effect van therapie en prognose in dit type ILD.
Een vergelijkbare analyse werd uitgevoerd in patiënten met idiopathische longfibrose (IPF) en beschreven in hoofdstuk drie. Evaluatie van herhaaldelijke CA 15-3-metingen tijdens een behandeling van één jaar met pirfenidon of nintedanib toonde aan dat hoge serum-CA 15-3-spiegels gepaard gingen met een verminderde longfunctie. Bovendien hadden patiënten met verhoogde serumspiegels een minder lange overleving. Middels herhaaldelijke CA 15-3 metingen zou een slechtere overleving bij IPF-patiënten vroegtijdiger herkend kunnen worden.
Hoofdstuk vier legde zich toe op biomarker CC-chemokine ligand 18 (CCL18). Bij IPF-patiënten en gezonde mensen werd de invloed van polymorfismen in het gen CCL18 op serum spiegels en overleving onderzocht. Deze polymorfismen bleken voor verschillen te zorgen in CCL18 mRNA expressie, de hoogte van serum CCL18 spiegels en eveneens overleving bij IPF. Serum CCL18 zou hierdoor als een prognostische biomarker in patiënten met IPF kunnen worden gebruikt.
Het tweede deel van het proefschrift richt zich op de toepassing van auto-antilichamen als biomarkers in verschillende ILD’s. Tot op heden blijft het onduidelijk wat de klinische betekenis is van aanwezigheid van auto-antilichamen in ILD-patiënten zonder vastgestelde bindweefselaandoening (CTD). In groot studieverband werden patiënten met verschillende ILD’s gescreend op antilichamen middels een line-blot-test op serum op het moment van diagnosestelling. In hoofdstuk vijf werden relatief onbekende myositis antilichamen onderzocht (antistoffen tegen Ks, Ha, Zoα en cN1A). Deze antilichamen bleken vaker bij ILD-patiënten voor te komen in vergelijking met gezonde mensen. Tevens werden deze antilichamen gevonden in zowel patiënten met CTD als andere ILD-subtypes, waaronder HP en IPF. De resultaten dragen bij aan de kennis dat myositis antilichamen aanwezig kunnen zijn in ILD zonder vastgestelde CTD.
In hoofdstuk zes werd vervolgens het voorkomen en de associaties van antilichamen van de reguliere myositis line-blot beschreven, waaruit eveneens bleek dat myositis antilichamen aanwezig kunnen zijn in ILD zonder vastgestelde CTD. Interessant was dat het voorkomen van antistoffen tegen Mi-2β juist geassocieerd was met fibrotische ILD-subtypes, waaronder IPF en HP, en met een histologisch usual interstitial pneumonia (UIP) patroon. Om de klinische betekenis van deze bevindingen beter te begrijpen, werd een subgroep gescreend op de aanwezigheid van anti-Mi-2β in bronchoalveolaire lavagevloeistof (BALf). Voor het eerst werd anti-Mi-2β vastgesteld in BALf van ILD-patiënten. Een potentieel nieuwe diagnostische biomarker voor fibrotische ILD lijk hierdoor te zijn geïdentificeerd.
Concluderend zou het invoeren van serum biomarkers in de dagelijkse praktijk kunnen bijdragen aan een nauwkeuriger diagnostisch onderzoek, monitoring van effect van behandeling, voorspelling van het ziekteverloop en vroegtijdige signalering van achteruitgang ziekte voor de individuele patiënt met ILD. Hiermee kan per individu afgewogen worden of bepaalde invasieve onderzoeken, inclusief bronchoscopie en biopsie, potentieel vermeden kunnen worden.
