Telomere lenght and genetic predisposition in idiopathic pulmonary fibrosis
Samenvatting proefschrift Reinier Snetselaar
Universiteit Utrecht, 12 juni 2018
Promotoren: Prof. dr. J.C. Grutter en Prof. dr. R. Goldschmeding
Copromotoren: Dr. C.H.M. van Moorsel en Dr. M.F.M. van Oosterhout
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) is een longziekte die wordt gekenmerkt door een progressieve verlittekening van het alveolaire interstitium. Onderzoek bij patiënten met de familiaire vorm van IPF heeft uitgewezen dat het gen TERT gemuteerd is in een aantal van deze patiënten. TERT codeert voor de eiwit component van het eiwit-RNA complex telomerase. De belangrijkste functie van telomerase is het verlengen van de uiteinden van chromosomen, de telomeren. Inherent aan het kopiëren van DNA is dat de uiteinden van de chromosomen verkorten. Om te voorkomen dat met dit verkorten genetische informatie verloren gaat, bevinden zich aan het uiteinde van de chromosomen de telomeren. Wanneer na een beperkt aantal celdelingen de telomeren uitgeput zijn, zal een cel stoppen met delen. In een beperkt aantal celtypen, zoals stamcellen, wordt in beperkte mate door het telomerase eiwit de telomeren weer verlengd, zodat celdeling door kan gaan. Per saldo echter worden telomeren in menselijke cellen korter naarmate een hogere leeftijd wordt bereikt. De lengte van telomeren wordt daarom gezien als een maat voor veroudering. In de patiënten met de mutaties in het TERT gen worden kortere telomeren gemeten dan in gezonde leeftijdsgenoten. Dit zou betekenen dat deze patiënten vervroegd verouderen en dat dit zich openbaart in de longen. In het bloed van sporadische IPF patiënten worden ook kortere telomeren gemeten, hoewel deze patiënten geen mutaties hebben in telomerase genen.
Het doel van het onderzoek, beschreven in het proefschrift is tweeledig. Ten eerste willen we nader onderzoek doen naar de rol van telomeerlengte in IPF door deze te meten in het bloed en de longen van IPF patiënten. Ten tweede willen we onderzoeken of veelvoorkomende genetische varianten in de telomerase genen predisposeren voor IPF, al dan niet in combinatie met een genetische variant in het gen MUC5B.
Het is bekend dat telomeerlengte korter kan worden door verscheidene psychologische en fysiologische stressoren. Om te onderzoeken of de korte telomeren in IPF niet een bijverschijnsel zijn van het ziek zijn zelf is de telomeerlengte van bloedcellen van IPF patiënten vergeleken met die van gezonde controles, maar ook met de telomeerlengte van patiënten met andere interstitiële longziekten. Uit het onderzoek bleek dat de telomeerlengte van alle interstitiële longziekten significant korter was dan die van de controles. Ten opzichte van de meeste andere interstitiële longziekten waren de telomeren van IPF patiënten echter significant nog korter.
Naast telomeerlengte in bloed is de lengte van telomeren gemeten in longcellen van IPF patiënten. Dit is specifiek gebeurd voor de alveolaire type 2 (AT2) cel. Uit metingen blijkt dat in IPF patiënten telomeren 56% korter zijn in AT2 cellen in niet-fibrotische gebieden, vergeleken met AT2 cellen in fibrotische gebieden van een longcoupe. Dit duidt op een relatie tussen telomeerlengte en fibrose in IPF longen. Daarnaast is vastgesteld dat IPF patiënten met kortere telomeren een kortere overleving hebben (van slechts 26 maanden na afname van het longbiopt,) ten opzichte van patiënten met langere telomeren. Dit laat zien dat telomeerlengte in de long mogelijk gebruikt zou kunnen worden als prognostische marker in IPF.
Om te achterhalen of genetische variatie in de telomerase genen hier een rol in speelt in het verkort zijn van de telomeren zijn een aantal varianten in de telomerase genen TERT en TERC onderzocht op associatie met IPF. Voor alle SNPs is een significante associatie gevonden tussen het minor allel en IPF. Wanneer deze data wordt gecombineerd met data uit onderzoek naar variatie in het MUC5B gen, blijkt dat wanneer de risico allelen in zowel de telomerase genen als MUC5B worden gedragen de odds ratio voor de ziekte hoger wordt. Deze bevinding suggereert dat genetische predispositie voor pulmonale fibrose afhankelijk is van meerdere risico loci.
De rol van telomeren in de vatbaarheid voor IPF en het beloop van deze ziekte, duidt op een vroegtijdige veroudering van de long. Toekomstig onderzoek zou daarom gericht moeten worden op het ontwikkelen van medicatie waarmee vroegtijdige veroudering van de long gestopt kan worden.
