Multi-Drug Tuberculosis in the Netherlands

Personalised treatment and outcome

Samenvatting Richard van Altena, 15 november 2016

Promotoren: Prof. Dr. T.S. van der Werf, Prof. Dr. H.A.M. Kerstjens
Copromotor: Dr. J.W.C. Alffenaar

De WHO ‘End TB Strategy’ heeft (vergeleken met 2015) als targets voor 2035 ziekte en sterfte door tuberculose (TB) aanzienlijk terug te brengen: het aantal sterfgevallen met 95%, de incidentie met 90%, <10/100.000 personen. (1) Voor de ‘low-resource, high-burden TB-countries’ is dit een enorme uitdaging. Diagnostiek en therapie moeten daartoe optimaal zijn. Vanuit die visie onderzochten we in dit proefschrift een aantal therapieopties met aanbevelingen vanuit Nederlandse optiek, vooral m.b.t. multidrug-resistente TB (MDR-TB; gedefinieerd als resistentie tegen de 2 belangrijkste medicijnen isoniazide en rifampicine). Mondiaal is het aantal nieuwe TB-patiënten jaarlijks circa 8-9 miljoen, met een mortaliteit van >1,5 miljoen. Het jaarlijks aantal nieuwe patiënten met MDR-TB benadert de half miljoen. In veel landen zijn er onvoldoende middelen, medicijnen en personeel om juist deze resistente tuberculose te bestrijden.

In Nederland is het TB probleem, absoluut en relatief gezien klein (jaarlijks minder dan 900 nieuwe patiënten waaronder circa 20 MDR-TB) en hebben we wel de beschikking over voldoende middelen en knowhow. Onze Nederlandse behandelresultaten van MDR-TB vanaf 1985, beschreven in 3 van onze studies, zijn zeer goed te noemen, met een genezingspercentage van 86. Deze uitkomst is vergelijkbaar met de WHO-norm voor niet-resistente tuberculose.

Dosering van antibiotica was gebaseerd op

  • gevoeligheidsbepalingen uitgevoerd via snelle moleculaire testen
    • veel tijdwinst vergeleken met de kweekmethode
  • geïndividualiseerde farmacokinetische bloedspiegelbepalingen
    • enerzijds om te waarborgen dat de TB-bacterie effectief bestreden wordt (een voldoende hoge dosering)
  • anderzijds ter minimalisering van bijwerkingen (een zo laag mogelijke dosering)

We pleiten voor een search naar andere antibiotica. Totaal nieuwe producten zijn recent beschikbaar gekomen; bedaquiline en delamanid zijn al klinisch in gebruik terwijl sutezolid en pretomanid in ontwikkeling zijn. Naast totaal nieuwe middelen propageren we onderzoek naar de waarde bij TB van antibiotica die al voor andere infecties worden voorgeschreven.
In dat laatste kader beschrijven we ertapenem. Dit medicijn is nu niet opgenomen in de WHO lijst van medicijnen voor resistente TB. (2) Wij denken dat ertapenem (met clavulaanzuur) bij TB enerzijds t.a.v. de werking veelbelovend is en anderzijds weinig bijwerkingen vertoont.

Voor aminoglycosiden beargumenteren en hanteren we een aanpak op geleide van de Cmax/MIC ratio. Hierop gebaseerd is onze dosering gemiddeld 6.7 mg/kg, i.t.t. het WHO advies van 15 – 20 mg/kg, een vermindering van meer dan 50%. De effectiviteit had hieronder niet te lijden hoewel dat lastig te beoordelen blijft gezien het feit dat TB altijd met een combinatie van middelen wordt behandeld. De bijwerking blijvende doofheid was in onze studies circa 10%, aanzienlijk gunstiger dan studies met WHO-doseringen met 21-37%.

Concluderend en aanbevelingen

Resistentie sneltesten in samenhang met het bewaken van medicatiespiegels bij de TB-patiënt zou wel eens een belangrijk wapen kunnen zijn in de strijd tegen de oprukkende geneesmiddelresistentie wereldwijd. 
Prospectieve studies bij MDR-TB met farmacokinetische bepalingen zijn van belang bij zowel de aminoglycosiden ter vaststelling van een adequate dosering (maximale effectiviteit en minimale bijwerkingen) als bij ertapenem voor een plaatsbepaling.