Immunopathology of Community-Acquired Pneumonia
Samenvatting proefschrift Xanthe Brands
Universiteit van Amsterdam, 20 mei 2022
Promotor: prof. dr. T. van der Poll
Copromotor: dr. B.P. Scicluna
In 2019 werden er wereldwijd 489 miljoen mensen gediagnosticeerd met een pneumonie, met name ouderen (>70 jaar) en kinderen (<5 jaar) lopen een groot risico. Pneumonieën zijn hiermee een belangrijke oorzaak van ziekenhuis opnames, morbiditeit en mortaliteit. Het afweersysteem zorgt, door middel lokale afweer van epitheel en myeloide cellen alsook de pro- en anti-inflmmatoire systemische afweer, voor een adequate immuunreactie om zo het pathogeen die de pneumonie veroorzaakt te klaren. Wanneer het afweersysteem de infectie niet klaart, hetzij er niet tijdig wordt gestart met adequate empirische therapie kan dit leiden tot groei van de pathogenen en een invasieve infectie, waarbij de ontstekingsreactie van de gastheer dysfunctioneel reageert met schade aan het eigen lichaam en multi-orgaanfalen, een syndroom dat sepsis wordt genoemd. Ongeveer 36% van de patiënten met Community-acquired pneumonia (CAP) ontwikkelen sepsis wat gepaard gaat met hoge mortaliteit. De studies beschreven in dit proefschrift laten gedetailleerd verschillende mechanismes zien van het aangeboren afweer systeem tijdens CAP en sepsis door CAP in combinatie met klinische en microbiologische uitkomsten.
Biomarkers (moleculen, genen of producten van (patho)fysiologische processen) kunnen inzicht geven in ziekteactiviteit maar ook clinici begeleiden in het maken van een medische beslissing. In dit proefschrift kijken we naar ferritine als potentieel nieuwe biomarker voor CAP. Hoge plasma ferritine waardes worden onder andere gezien bij macrofaag activatie syndroom (MAS). MAS is een is een ernstige, mogelijk levensbedreigende complicatie, die wordt gekarakteriseerd door een cytokinen storm en orgaan falen door een hyperactivatie van macrofagen en een belangrijk bron van hoge serum ferritine levels. In dit proefschrift beschrijven we dat, onder kritisch zieke CAP patiënten bij opname, 9.8% bleek te lijden aan macrofaag activatie like syndroom (MALS; plasma ferritine ≥4420ng/ml) met tegelijkertijd meerdere veranderingen in systemische anti -en pro-inflammatroire respons en hogere intensive care mortaliteit. Daarnaast bleek plasma ferritine, vanaf 250ng/ml, als biologische marker in CAP patiënten die niet op de intensive care waren opgenomen, gepaard te gaan met meerdere afwijkingen in gastheer response.
Gedurende CAP of sepsis door CAP faalt het immuunsysteem om een balans te houden tussen de verschillende fases van afweerreactie wat uiteindelijk kan leiden tot immuunsuppressie, een hyporesponse van immuuncellen wat zich onder andere uit in een verminderende productie van cytokinen. Een term die veel wordt gebruikt is endotoxine tolerantie waarbij immuun cellen na blootstelling van lipopolysacharide (LPS), een bacterieel product, in een refractaire staat komen. Bij sepsis patiënten is er veel onderzoek gedaan naar deze fases en de huidige theorie is dat deze fases tegelijk kunnen voorkomen. Bij CAP patiënten is dit minder goed onderzocht. In dit proefschrift laten we zien dat immuuncellen van CAP patiënten immuunparalyse tonen met tegelijkertijd optredend systemische hyperinflammatie en onder sepsis patiënten is er in oplopende mate van immuunsuppressie toename te zien van hyperactivatie van het afweersysteem.
Onze kennis van epigenetische processen speelt een belangrijke rol in het uitbreiden van de fundamentele kennis van het ontstaan van ziekte en ziekteprocessen, wat de laatste jaren meer aandacht krijgt. De snelle ontwikkelingen op het gebied van genomics en bioinformatica hebben ervoor gezorgd dat onderzoek mogelijk is naar epigenetische veranderingen; omkeerbare chemische wijziging waardoor de toegankelijkheid van het DNA, voor transcriptiefactoren en andere eiwitten die betrokken zijn bij de transcriptie van genen, verandert zonder dat de genetische code wordt aantast. DNA methylering is een epigenetisch mechanisme en omvangt de hechting van een methylgroep aan de base cytosine in het DNA met als resultaat dat dit gemethyleerde stuk DNA minder toegankelijk wordt voor transcriptie van genen. Dit vindt met name plaats in te context van cytosine-fosfaat-guanine (CpG) dinucleotiden. In het laatste onderdeel van dit proefschrift bekijken we de mate van DNA methylatie van monocyten in CAP patiënten en via multiomics model, techniek veel gebruikt in het veld van bioinformatica, naar de correlatie van immuunsuppressie, gen-expressie en DNA methylering. Monocyten van CAP patiënten tonen immuunparalyse en is er een correlatie gevonden door integratie van 3 biologische mechanisme tussen immuunsuppressie, DNA methylering en genen in de cholesterol biosynthese.
Door multidisciplinaire aanpak hebben de klinische studies in dit proefschrift bijgedragen aan pathofysiologisch inzicht en potentiele biomarkers voor CAP hetgeen zou kunnen bijdragen aan de ontwikkelingen van aanvullende onderzoeken en gerichte behandelopties.
