Tumor characterization using radiolabeled anti-cancer drugs in NSCLC patients
Samenvatting proefschrift Idris Bahce
VU Amsterdam, 22 mei 2017
Promotoren: prof. dr. N.H. Hendrikse, prof. dr. E.F. Smit, prof. dr. A.A. Lammertsma
Copromotor: dr. ir. M.M. Yaqub
Longkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker. Tegelijkertijd heeft het de hoogste kanker-gerelateerde sterfte wereldwijd. In Nederland is het de vierde meest voorkomende vorm van kanker met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 12.000 patiënten en een jaarlijkse mortaliteit van ongeveer 10.000 patiënten. Het niet-kleincellig longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende vorm van longkanker.
De meeste patiënten hebben een gevorderd stadium en kunnen primair alleen d.m.v. chemotherapie behandeld worden. In de afgelopen 10 jaar zijn er naast chemotherapie steeds meer doelgerichte middelen (targeted therapy) bijgekomen. De belangrijkste vormen zijn tyrosine kinase remmers (TKI) en monoclonale antilichamen (mAb). Deze middelen zijn vaak effectiever dan alleen chemotherapie. Bij een deel van de NSCLC-patiënten is er bijv. sprake van een activerende mutatie in de epidermale groei factor receptor (EGFR) en kunnen behandeld worden met een EGFR-TKI zoals erlotinib. De gemiddelde responskans is dan ongeveer 70% en de mediane progressie-vrije overleving varieert tussen 8 tot 13 maanden. Echter, het herkennen van patiënten die gevoelig zijn voor targeted therapy kan moeilijk of in sommige gevallen onmogelijk zijn. Voor het gebruik van TKI kan er vaak een predictieve marker bepaald worden zoals een EGFR mutatie via moleculaire analyse van een tumorbiopt, maar bij mAbs zijn er geen bruikbare predictieve markers. In potentie biedt nucleaire beeldvorming d.m.v. radioactief gelabelde TKIs of mAbs een mogelijkheid om de opname van het medicijn in de tumor te onderzoeken. Hiermee zouden patiënten die gevoelig zijn voor TKIs of mAbs herkend kunnen worden.
De studies in dit proefschrift onderzoeken de tumorkenmerken van patiënten met NSCLC d.m.v. PET en [11C]erlotinib als TKI-PET tracer en [89Zr]bevacizumab als immunoPET tracer. Erlotinib en bevacizumab werden gekozen omdat ze vaak gebruikte middelen zijn in de dagelijkse praktijk.
De eerste klinische [11C]erlotinib PET-studie onderzoekt de invloed van activerende EGFR mutaties op de opname van [11C]erlotinib in NSCLC tumoren. Deze studie toonde aan dat de traceropname significant hoger was in tumoren met een activerende EGFR mutatie vergeleken met tumoren zonder activerende mutaties. In een tweede klinische studie werd het effect van orale erlotinib-therapie op het farmacokinetisch gedrag van [11C]erlotinib, de [11C]erlotinib-opname in de tumor en de tumorperfusie onderzocht. De traceropname in de tumor was bij alle patiënten lager tijdens de erlotinib-therapie. Dit werd waarschijnlijk veroorzaakt door een afname in de beschikbare bindingsplaatsen onder erlotinib-therapie, dit effect werd niet veroorzaakt door veranderingen in de tumorperfusie, omdat deze onveranderd bleef onder erlotinib-therapie. Een derde klinische studie onderzocht de opname van [89Zr]bevacizumab in NSCLC tumoren. De traceropname in de tumor was gemiddeld 4 maal hoger dan in het niet-tumoreus achtergrondweefsel. Hoewel dit de hypothese van de studie bevestigde was het toch opmerkelijk dat de tumoren duidelijk zichtbaar waren tegen de niet-tumoreuze achtergrond omdat VEGF-A, de target van [89Zr]bevacizumab, wordt beschouwd als een vrij circulerende solubele ligand. Dit ondersteunt het idee dat VEGF-A concentraties hoger zijn in de tumorgebieden als gevolg van hoge paracriene expressie en binding aan de extracellulaire matrix. Verder werd er een positieve trend gezien tussen enerzijds de traceropname en anderzijds de overall survival en de progressievrije overleving na bevacizumab en chemotherapie.
TKI-PET-tracers hebben in potentie het vermogen om in vivo de affiniteit en daarmee de gevoeligheid van een receptor voor de bijbehorende TKI af te beelden. Dit biedt een unieke meerwaarde voor de diagnostiek wat niet kan worden verkregen met een andere techniek. Echter, het vergt nog veel onderzoek om TKI-PET in de routine klinische praktijk te krijgen. Van [89Zr]bevacizumab (en andere immunoPET tracers) zal het klinische succes uiteindelijk afhangen van enerzijds hoe goed een specifieke gelabelde mAb de expressie van diens target-moleculen in de tumor in beeld kan brengen en anderzijds hoe goed het target-expressieniveau in de tumor uiteindelijk de werkzaamheid van de mAb-behandeling kan voorspellen.
