Advancing Immunotherapy Strategies for Pleural Mesothelioma
Harnessing dendritic cells to turn the tide
Samenvatting proefschrift Bob Belderbos
Erasmus Universiteit Rotterdam, 8 oktober 2025
Promotor: Prof. dr. J.G.J.V. Aerts
Copromotor: Dr. M. Willemsen
Pleuraal mesothelioom (PM) is een lastig te behandelen maligniteit met een zeer slechte prognose zonder behandeling van ongeveer 9 maanden en met behandeling ongeveer 12-14 maanden. Immunotherapie, met name checkpoint inhibitors (CI), heeft geleid tot een revolutie in de behandeling van niet-kleincellig longkanker (NSCLC) en melanoom. Combinatietherapie middels twee CI’s (anti-CTLA-4 & anti-PD-L1) heeft in PM wel geleid tot een verbetering van de mediane overleving tot 18 maanden, echter ten koste van een hoge toxiciteit. Daarnaast zien we in mindere mate de langdurig aanhoudende respons op therapie zoals bij NSCLC.
Het mechanisme van CI’s berust voornamelijk op ontketenen van een reeds bestaande anti-tumor respons. Er zijn dus cytotoxische T cellen nodig die de tumor herkennen en attaqueren. Deze cytotoxische T cellen moeten wel eerst in de lymfeklier geactiveerd worden door dendritische cellen. In PM zijn een verminderd aantal dendritische cellen aanwezig, welke ook minder goed functioneren. Dendritische cel (DC) therapie zou daarom theoretisch gezien anti-tumor immuniteit in PM moeten kunnen initiëren en mogelijk synergistisch kunnen werken met CI’s.
In dit proefschrift ligt de nadruk op het onderzoeken en begrijpen van het onderliggende mechanisme van respons op immunotherapie in PM, waarbij we ons in het speciaal focussen op dendritische cel therapie. Daarnaast bekijken we retrospectief het verloop van de incidentie en behandeling van PM in de afgelopen decennia. Naast systemische therapie voor PM richten we onze blik ook nog op de rol van chirurgie in PM.
Middels een internationale, fase III studie (DENIM trial) laten we zien dat DC therapie als onderhoudstherapie na standaard eerstelijns chemotherapie helaas niet leidt tot een verlenging van de mediane overleving. Echter zien we wel een correlatie tussen DC therapie-geïnduceerde immuun cel activatie (CD4+ geheugen T cellen) en mediane (progressie-vrije) overleving. Er lijkt dus wel degelijk een correlatie tussen immunologisch therapie-effect en klinische uitkomst. Mogelijk is het immunologische effect mogelijk niet groot genoeg in een groot deel van de patiënten. Er zijn namelijk tal van barrières die moeten worden geslecht voor een optimale werking van DC therapie. Hierbij kan je denken aan verbetering van de activiteit van de DCs zelf of verbeterde migratie van de DCs naar de lymfeklier, maar ook aan het omzeilen van de immunosuppressieve werking van de TME door bijvoorbeeld CIs. Middels een review bespreken we hoe we deze hordes kunnen nemen door gebruik te maken van reeds bestaande therapieën, zoals chemotherapie, radiotherapie en immunotherapie.
Specifiek de potentiële synergie van CI’s en DC therapie onderzoeken we verder, waarbij we laten zien dat CI behandeling na DC therapie veilig en uitvoerbaar is en leidt tot klinisch veelbelovende resultaten bij 9 patiënten met PM. Daarnaast tonen we in muizen aan dat gelijktijdige behandeling met DC therapie en CIs resulteert in een langere overleving dan wanneer beide therapieën alleen worden gegeven. Gezien de huidige eerstelijns behandeling voor PM patiënten bestaat uit dubbele CI behandeling, zou gelijktijdige DC therapie hier een aanvulling op kunnen zijn. Uiteraard is hier aanvullend onderzoek voor nodig om de veiligheid en effectiviteit uit te zoeken.
