The Tumor and its Microenvironment in Mesothelioma
The Good, The Bad and The Ugly
Samenvatting proefschrift Robin Cornissen
Erasmus Rotterdam, 8 april 2015
Promotor: Prof. dr. J.G.J.V. Aerts
Co-promotoren: Dr. J.P.J.J. Hegmans
Het maligne pleurale mesothelioom is een aandoening met slechts beperkt behandelmogelijkheden. Palliatieve chemotherapie verlengt de mediane overleving met slechts 3-4 maanden. De rol van het immuunsysteem bij maligniteiten is de afgelopen jaren evident geworden en derhalve toegevoegd als een “hallmark of cancer”. Daarnaast is het mogelijk gebleken om van dit immuunsysteem gebruik te maken voor anti-tumorbehandeling, zogenaamde immunotherapie. In het eerste gedeelte van het proefschrift worden een aantal mechanismen beschreven hoe de status van het immuunsysteem kan worden gebruikt bij patiënten met een mesothelioom.
Macrofagen kunnen in de weefsels polariseren naar het M1 en M2 subtype. Waar het M1 subtype bij maligniteiten anti-tumor gericht is, is het M2 subtype in staat om de tumor te helpen bij bijvoorbeeld angiogenese en onderdrukking van het anti-tumor gerichte immuunsysteem.
In de eerste hoofdstukken van mijn proefschrift wordt het belang beschreven van met name deze macrofagen. Het blijkt dat de ratio M1/M2 macrofagen in het tumorbiopt voorspellend is voor de overleving bij patiënten met een mesothelioom. Daarnaast kan de verhouding M1/M2 macrofagen in het biopt voorspellen of een patiënt een hogere kans heeft op het ontwikkelen van lokale doorgroei (“entmetastasen”) bij patiënten met een mesothelioom na een diagnostische of therapeutische ingreep aan de thorax. Deze bevinding zou gebruikt kunnen worden om bijvoorbeeld het effect van profylactische radiotherapie beter te bestuderen, gezien de lage incidentie van lokale doorgroei in de gepubliceerde studies. Ook in het pleuravocht van patiënten blijkt een overwegend M2 macrofaag georiënteerde omgeving aanwezig te zijn. Deze bevinding kan consequenties hebben voor de lokale, intrapleurale therapieën die op dit moment getest worden (bijvoorbeeld intrapleurale CAR-T cel therapie).
In het tweede deel van het proefschrift wordt ingegaan op de immunotherapie bij het mesothelioom, waarin dendritische celtherapie centraal staat. Deze vorm van immunotherapie induceert een tumor gerichte immuunrespons, wat reeds in een eerdere fase I studie was aangetoond. In de beschreven fase I studie is cyclofosfamide toegevoegd met als doel de hoeveelheid en de functie van de regulatoire T cel te verminderen. Regulatoire T cellen kunnen net als M2 macrofagen de anti-tumor respons van het immuunsysteem belemmeren door het induceren van een lokaal immunosuppressieve omgeving. Cyclofosfamide blijkt inderdaad het aantal regulatoire T cellen in het serum van de patiënten gedurende de behandeling te verminderen. Daarnaast werden klinische responsen gezien en bij een deel van de patiënten werd een opmerkelijk lange overleving gezien, waarbij op dit moment nog 2 van de 10 patiënten in leven zijn; respectievelijk 54 en 70 maanden na het stellen van de diagnose. De kanttekening moet natuurlijk geplaatst worden dat het hier een fase I studie betreft, waarbij geen uitspraak gedaan kan worden over overleving, maar een signaal van activiteit lijkt waarschijnlijk. Deze studie krijgt momenteel vervolg met de modificatie dat in plaats van autoloog tumormateriaal een allogeen verkregen tumorlysaat wordt gebruikt om op deze manier meer patiënten te kunnen behadelen.
Immunotherapie maakt nu zijn eerste stappen in de behandeling van maligniteiten, maar de inzichten en mogelijkheden nemen snel toe en naar verwachting zal immunotherapie een belangrijke vorm van kankerbehandeling zijn.
