Survival and Quality of Life in the Treatment of Patients with NonSmall Cell Lung Cancer
Samenvatting proefschrift Rolof G.P. Gijtenbeek
Rijksuniversiteit Groningen, 7 april 2025
Promotor: Prof. dr. H.J.M. Groen
Copromotores: Dr. W.H. van Geffen, Dr. A.J. van der Wekken
Dit proefschrift heeft tot doel de behandeling van patiënten met stadium IV NSCLC te analyseren, met specifieke aandacht voor langetermijnoverleving, behandelingsgerelateerde toxiciteit en kwaliteit van leven. De studies in dit proefschrift focussen in het bijzonder op patiënten met een EGFR-mutatie, evenals op patiënten zonder EGFR-mutatie maar met een verminderde performance status.
Allereerst voerden we een vergelijkende analyse uit naar de effectiviteit van eerstelijnsbehandeling met erlotinib, gefitinib en afatinib in een real-world populatie patiënten met stadium IV NSCLC en een EGFR-mutatie. We zagen dat de overlevingsuitkomsten significant slechter waren voor oudere en mannelijke patiënten, patiënten met een slechtere PS, en patiënten met metastasen in drie of meer organen. Onder patiënten zonder hersenmetastasen werd geen significant verschil in overleving gevonden tussen behandeling werden met erlotinib, gefitinib of afatinib. Echter, bij patiënten die bij aanvang van de behandeling reeds gediagnostiseerd waren met hersenmetastasen, waren de overlevingsresultaten van gefitinib-gebruikers slechter, met name in vergelijking met erlotinib.
Vervolgens hebben we deze real-world analyse uitgebreid, waarbij ook de derde generatie EGFR-remmer osimertinib werd meegenomen. De populatie bestond uitsluitend uit patiënten met een deletie in exon 19 (Ex19del) of een exon 21 L858R mutatie. Hieruit bleek dat patiënten met een is van Ex19del een overlevingsvoordeel hadden ten opzichte patiënten met een L858R-mutatie. Opmerkelijk was dat bij eerstelijnsbehandeling met osimertinib geen verbeterde overleving werd gezien in vergelijking met de eerdere generaties EGFR-remmers. Wel werd een overlevingsvoordeel voor osimertinib vastgesteld in de subgroep van patiënten met Ex19del en hersenmetastasen bij de start van de therapie.
Om de effectiviteit van EGFR-remmers te vergroten, kan chemotherapie worden toegevoegd aan de behandeling. In de NVALT 17 studie, een Nederlands multicenter, open label RCT werd platinumdoublet chemotherapie gecombineerd met geïntercaleerd erlotinib en vergeleken met behandeling met alleen erlotinib. Hoewel de studie voortijdig werd stopgezet vanwege trage inclusie, toonde deze een verbetering in de progressievrije overleving in het van de combinatietherapie. Dit ging echter niet gepaard met een verbetering in langetermijnoverleving en leidde tot een aanzienlijke toename van behandelingsgerelateerde toxiciteit.
Daarnaast onderzochten we de algehele kwaliteit van leven, behandelingstevredenheid, en motieven van tien patiënten met gevorderde EGFR-gemuteerde NSCLC die meer dan drie jaar overleefden na hun diagnose. Door gebruik te maken van gevalideerde vragenlijsten in combinatie met semigestructureerd patiëntinterview vonden we dat patiënten EGFR-remmers over het algemeen langdurig goed verdroegen en tevreden waren over hun behandeling. Belangrijke gezondheidsproblemen ontstonden voornamelijk door symptomen van hersen- en botmetastasen, wat pleit voor diagnostiek naar hersenmetastasen gedurende het ziekteproces bij langdurige overlevers, om eventuele interventies te vervroegen.
De gebruikte vragenlijsten, afkomstig uit het chemotherapietijdperk, bleken echter ontoereikend om alle onderzoeksvragen te beantwoorden, wat pleit voor de ontwikkeling van nieuwe, specifiek op doelgerichte therapieën afgestemde vragenlijsten.
Tot slot hebben we in een Cochrane-review de beschikbare data geanalyseerd eerstelijnstherapie voor patiënten met gevorderde NSCLC en een performance status van 2, zonder target mutatie of met een onbekende mutatiestatus. Onze analyse benadrukte dat platinumdoublet chemotherapie de voorkeur heeft boven niet-platinum monochemotherapie, gezien het hogere responspercentage en betere progressievrije en langetermijnoverleving, ondanks een verhoogd maar acceptabel risico op hematologische toxiciteit. Over het gebruik van immunotherapie bij deze patiëntengroep is weinig bekend omdat zij meestal zijn uitgesloten van de grote klinische landmark-trials. Enkelvoudige immunotherapie lijkt een rol te kunnen spelen; gecombineerde immunotherapie wordt afgeraden.
Concluderend, dit proefschrift laat met behulp van real-world onderzoek en een RCT de effectiviteit van EGFR-remmers zien. Real-world onderzoek is essentieel als aanvulling op gegevens van de klinische trials, waarbij het belangrijk is om inclusiecriteria te verruimen om representatie van de echte patiëntenpopulatie te waarborgen. Daarnaast moeten behandelingsuitkomsten altijd worden beoordeeld in het licht van toxiciteit en kwaliteit van leven.
