Het pulmonaal grootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC): een unieke vorm van longkanker?

Samenvatting proefschrift Bregtje C.M. Hermans

Universiteit Maastricht, 6 juli 2021
Promotoren: Prof. dr. A-M.C Dingemans, Prof. dr. E-J.M Speel
Co-promotor: Dr. J.L. Derks

Ongeveer 1-3% van alle nieuwe gevallen van longkanker is het grootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC). Dit is een agressieve vorm van longkanker: patiënten met uitgezaaide ziekte hebben een gemiddelde overleving van 4-9 maanden. De behandeling voor hen bestaat momenteel uit chemotherapie, waarbij het nog niet geheel duidelijk is of het best chemotherapie gegeven kan worden zoals bij SCLC (d.w.z. platinum+etoposide) of zoals bij NSCLC (b.v. gemcitabine-cisplatine). LCNEC kan worden onderverdeeld in 2 subgroepen: de eerste groep met RB1 mutaties en verlies van pRb expressie (SCLC-like) en de tweede groep wildtype voor RB1 en met behouden pRb expressie, maar met bijvoorbeeld STK11/KEAP1 mutaties (NSCLC-like). Deze subgroepen hebben mogelijk invloed op de effectiviteit van verschillende soorten therapie.

In dit proefschrift is allereerst gekeken of het onderscheid tussen deze twee LCNEC subgroepen ook gemaakt kon worden op basis van CT-scans. Helaas bleek dit zowel met een klinische beoordeling door longartsen en radiologen, als met een radiomics model, niet mogelijk. Wel zagen we dat LCNEC er op beeldvorming vaak uitziet als NSCLC, terwijl meer dan de helft pathologisch gezien van het SCLC-like subtype is.

Hierna zijn drie speciale subgroepen van LCNEC beschreven. Het vóórkomen van LCNEC gecombineerd met adenocarcinoom, waarbij zowel RB1 mutaties als mutaties typisch voor het adenocarcinoom werden gevonden, wijst op de samenhang tussen deze twee tumoren. Dit geeft ons meer inzicht in de ontstaanswijze en ontwikkeling van LCNEC. Ook wordt een groep LCNEC patiënten met een solitaire hersenmetastase beschreven. In deze groep lijkt Ki-67 een prognostische marker waarmee wellicht geselecteerd kan worden voor in opzet curatieve- of palliatieve therapie. Ten slotte wordt een groep patiënten gepresenteerd die vanwege een hoge mitotische index als LCNEC worden geclassificeerd, maar vanwege hun behouden morfologie meer op carcinoïden lijken. Behouden pRb expressie blijkt een goede prognostische factor in deze groep. Voor de drie subgroepen geldt dat aanvullend onderzoek nodig is om meer duidelijkheid te krijgen over de klinische relevantie en consequenties voor beleid.

Vervolgens wordt ingegaan op nieuwe behandelingsmogelijkheden voor LCNEC. Dll3 gerichte therapie is veelbelovend, gezien de hoge Dll3 expressie in SCLC en LCNEC (84%), terwijl er zeer weinig expressie is in normaal weefsel. Een eerste ontwikkeld medicament toonde echter teleurstellende resultaten in een fase 3 studie, momenteel worden wel andere middelen ontwikkeld. Pd-l1 expressie werd slechts in 16% van LCNEC gezien, vergelijkbaar met de expressie in SCLC en veel lager dan de expressie in NSCLC. Er is dan ook slechts een beperkte respons te verwachten van Pd-l1 monotherapie in LCNEC patiënten. Nader onderzoek zal uit moeten wijzen of het combineren van Pd-(l)1 remmers met andere systemische therapie wel van toegevoegde waarde is bij LCNEC en welke predictieve markers kunnen worden gebruikt voor een optimale selectie van patiënten.

Tenslotte werd het metastaseringspatroon van pulmonale neuro-endocriene neoplasmata (NEN) vergeleken met de metastaseringspatronen van gastro-enterale en pancreas NEN. Hieruit bleek dat gastro-enterale en pancreas NEN verreweg het meest naar de lever metastaseren, terwijl bij long NEN naast de lever ook bijvoorbeeld de botten en hersenen frequent zijn aangedaan. Met name het verschil in hersenmetastasen is klinisch relevant aangezien de relatief hoge incidentie bij long NEN pleit voor screening, in ieder geval bij patiënten met hooggradige NEN.

Al met al is LCNEC een unieke vorm van longkanker, waarbinnen ook weer specifieke subgroepen te onderscheiden zijn. Er zijn echter ook veel overeenkomsten met andere vormen van (long)kanker, waar we van kunnen leren om LCNEC beter te begrijpen én behandelen.