Opportunities in optimizing cytotoxic treatment of lung cancer in the era of immunotherapy

Samenvatting proefschrift Mart P. Kicken
Radboud Universiteit Nijmegen, 27 oktober 2025
Promotor: prof. dr. M. van den Heuvel
Copromotoren: dr. R. ter Heine, dr. M.J. Deenen, dr. B.E.E.M. van den Borne

Longkanker blijft in Nederland de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte, met naar schatting 10.000 dodelijke gevallen en jaarlijks 14.500 nieuwe diagnoses in 2023 (IKNL). Ondanks vooruitgang met immunotherapie en doelgerichte therapieën blijft chemotherapie een essentieel onderdeel van de longkankerbehandeling. Immunotherapie kan bij sommige patiënten zeer effectief zijn, maar de hoge medicijnkosten drukken zwaar op de betaalbaarheid van de zorg, waardoor het verbeteren van kosteneffectiviteit noodzakelijk is. Binnen chemotherapie blijft het vinden van de juiste dosering een uitdaging. De traditionele lichaamsoppervlakte (BSA)-gebaseerde dosering houdt onvoldoende rekening met variatie in individuele patiëntkenmerken, zoals nier- en leverfunctie, leeftijd of genetische factoren. Hierdoor kan dezelfde dosis bij een individuele patiënt resulteren in onvoldoende blootstelling of overdosering, met ernstige, soms levensbedreigende toxiciteit als gevolg. Deze suboptimale manier van doseren is extra risicovol bij vaak kwetsbare patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).

Dit proefschrift richt zich op het analyseren van bestaande doseringsstrategieën bij gevorderd NSCLC en het ontwikkelen van methoden waarmee de dosering beter afgestemd wordt op individuele patiëntkenmerken, met als doel effectievere therapie, minder toxiciteit, hogere kosteneffectiviteit en betere kwaliteit van leven.

Voor carboplatine toon ik in een retrospectieve en prospectieve studie aan dat de Cockcroft-Gault formule bij patiënten met overgewicht de carboplatine-klaring overschat. Dit leidt tot een verhoogd risico op overdosering en ernstige hematologische toxiciteit (met name trombocytopenie). Alternatieve nierfunctieschattingen tonen aan dat cystatin C een betrouwbaardere voorspeller is van de carboplatine-klaring en blootstelling. Implementatie van cystatin C gebaseerde formules kan daardoor de nauwkeurigheid van de dosering aanzienlijk verbeteren. Een aanvullende mogelijkheid is de directe correlatie tussen spiermassa (geschat via CT-gebaseerde discriminatieve AI-analyse) en carboplatine-blootstelling. Dit wordt momenteel prospectief onderzocht in een farmacokinetiek studie in het Catharina en het Amphia ziekenhuis, in samenwerking met het Radboudumc.

Voor pemetrexed toon ik in een real-world data-analyse aan dat meer dan de helft van de patiënten met een eGFR <45 mL/min ernstige toxiciteit ontwikkelt en de behandeling voortijdig moet staken. Mogelijk oplossingen zijn introductie van folinezuurprofylaxe vergelijkbaar met methotrexaat-behandeling, en heroverweging van standaard BSA-dosering bij verminderde nierfunctie. Een recente prospectieve dose-escalation-studie door collega-apotheker Nikki de Rouw bevestigt dat aangepaste dosering i.c.m. folinezuurprofylaxe veilig kan worden toegepast zonder ernstige toxiciteit.

Mijn narratief review over dosisoptimalisatie van chemotherapie bij NSCLC ondersteunt deze bevindingen en toont verder aan dat wekelijkse toediening van paclitaxel, nab-paclitaxel en docetaxel veiliger is dan de vaak toegepaste 3-wekelijkse schema’s, met minder toxiciteit en behoud van effectiviteit. Hoewel dit logistiek intensiever kan zijn voor patiënten, biedt het klinisch voordeel. Voor paclitaxel adviseer ik directe implementatie van therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) volgens de internationale IATDMCT-richtlijnen, gebaseerd op time-above-threshold.

In een andere retrospectieve studie onderzocht ik de relatie tussen docetaxel-geassocieerde hematologische toxiciteit in de eerste behandelingscyclus en overleving bij NSCLC-patiënten in het huidige immunotherapie tijdperk. Na 12 maanden werd een langere overleving gezien in patiënten die graad III–IV hematologische toxiciteit ontwikkelden in de eerste cyclus. Dit suggereert dat patiënten zonder toxiciteit in de eerste behandelingscyclus mogelijk ondergedoseerd zijn. Door het retrospectieve ontwerp konden echter niet-hematologische toxiciteit en de totale ziektelast niet volledig worden geëvalueerd, waardoor prospectieve validatie noodzakelijk blijft.

Ten slotte voerde ik een populatie-farmacokinetische simulatiestudie uit voor subcutaan atezolizumab (1875 mg, 3-wekelijks), gebruikmakend van het door de registratiehouder ontwikkelde model. Op basis van gelijkwaardige effectieve blootstelling adviseer ik intervalverlenging naar 5-wekelijks voor patiënten met lichaamsgewicht <50 kg, 4-wekelijks voor 50-65 kg en behoud van het 3-wekelijkse schema voor >65 kg. Deze aanpassing resulteert in een geschatte kostenbesparing van 7-11% zonder verlies aan farmacokinetische bio-equivalentie, terwijl de behandelbelasting voor patiënten afneemt.

Dit proefschrift toont dat verdere dosisoptimalisatie van chemotherapie en immunotherapie bij NSCLC haalbaar en klinisch relevant is. Implementatie vraagt structurele samenwerking tussen onderzoekers, zorgprofessionals, beleidsmakers en registratiehouders. Alleen via die gezamenlijke aanpak kan de farmacotherapie veiliger, effectiever en doelmatiger worden. Let’s start today!