Acquired Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer

Samenvatting Justine L. Kuiper
VU Medisch Centrum, 8 december 2016
Promotoren: prof. dr. E.F. Smit, dr. D.A.M. Heideman

Longkanker is de belangrijkste oorzaak van kanker-gerelateerde sterfte wereldwijd. Niet-kleincellig longkanker (NSCLC) is de meest voorkomende vorm van longkanker. Een deel van de NSCLC-patiënten kunnen behandeld worden met tyrosine kinase remmers (TKIs); met name NSCLC-patiënten met een mutatie in de epidermale groei factor receptor (EGFR) hebben baat bij deze behandeling. Bij een EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënt is de gemiddelde kans op respons op eerste-generatie EGFR-TKIs 70 – 80% en de progressie-vrije overleving mediaan 8 tot 13 maanden. Uiteindelijk treedt echter bij alle patiënten progressie op.

Dit proefschrift beschrijft de resultaten van klinische studies met NSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie en NSCLC-patiënten die resistentie hebben ontwikkeld tegen behandeling met een EGFR-TKI. In het eerste deel van het proefschrift worden de bevindingen beschreven van het onderzoek gericht op diagnostiek en respons-predictie. Patiënten met niet-klassieke EGFR-mutaties werden onderzocht, waarbij de belangrijkste uitkomst was dat het vóórkomen van EGFR exon 20 inserties en bijzondere EGFR-mutaties in een Nederlandse populatie overeen komt met eerder gepubliceerde resultaten in niet-Aziatische populaties. Bij beide patiëntgroepen werd bij behandeling met een EGFR-TKI een kortere progressie-vrije en algemene overleving geobserveerd in vergelijking met patiënten met een klassieke, activerende EGFR-mutatie. In dit deel van het proefschrift werd ook gekeken naar nieuwe biopten van de tumor, die na het ontwikkelen van resistentie tegen een EGFR-TKI verkregen werden. Hieruit bleek dat bij 52% van de patiënten een T790M-mutatie gedetecteerd werd. Een deel van de patiënten onderging meerdere nieuwe biopten na latere lijnen van behandeling. Bij 37% van deze patiënten veranderde de T790M-status in (één van) deze biopten ten opzichte van het eerste nieuwe biopt na behandeling met een EGFR-TKI. Hieruit kan geconcludeerd worden dat de T790M-status van een individuele patiënt dynamisch kan zijn gedurende de behandeling en het belangrijk is een nieuwbiopt te nemen na het ontwikkelen van progressie op een behandeling. Daarnaast wordt een fase II studie beschreven, waarin het gebruik van de serum biomarker VeriStrat werd geëvalueerd bij (ongeselecteerde) stadium IIIB/IV NSCLC-patiënten die werden behandeld met erlotinib en sorafenib. De patiënten werden door de VeriStrat test gecategoriseerd in twee groepen, die significant verschilden in algemene overleving en progressie-vrije overleving. In het tweede deel van het proefschrift worden onderzoeken naar de behandeling van patiënten met verworven resistentie tegen EGFR-TKIs beschreven. We beschrijven een multicenter cohort van EGFR-gemuteerde NSCLC patiënten, waarin we het vóórkomen van leptomeningeale metastasen (LM) hebben onderzocht, alsmede de behandeling en overleving na de diagnose van LM. Negen procent van de patiënten ontwikkelden LM en de mediane overleving van deze patiënten was 3,1 maanden. Behandeling met hoog-gedoseerd, wekelijks erlotinib bood geen voordeel voor deze patiënten. Vervolgens beschrijven we een studie waarin deze behandeling, wekelijks hoge dosis erlotinib, geëvalueerd werd in EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten die secundair resistent waren geworden voor EGFR-TKIs in standaard dosering. Uit deze studie bleek dat dit geen effectieve behandelstrategie is voor deze categorie patiënten.

Tenslotte werd behandeling met afatinib in patiënten met vergevorderd stadium NSCLC met secundaire resistentie voor erlotinib of gefitinib onderzocht. De belangrijkste uitkomst van deze studie was dat het al dan niet hebben van een T790M-mutatie geen invloed had op de uitkomst van deze behandeling.

Klinische implicaties:

De resultaten van ons onderzoek hebben verschillende implicaties voor de klinische praktijk:

• Wij raden aan dat de behandeling van NSCLC-patiënten met een niet-klassieke EGFR-mutatie in ieder geval multidisciplinair en bij voorkeur ook met een tertiair centrum overlegd wordt. Tevens concluderen wij dat NSCLC-patiënten met een exon 20 insertie een lage respons-kans hebben bij behandeling met een eerste-generatie EGFR-TKI (met uitzondering van de EGFR exon 20 insertie A763_Y764insFQEA).
• Wij raden aan om na het ontwikkelen van resistentie tegen een gerichte behandeling (een ‘targeted therapy’) een nieuw biopt te nemen om de moleculaire eigenschappen van de tumor te onderzoeken, zodat de behandeling hierop aangepast kan worden.
• Het blijkt dat EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten met leptomeningeale metastasen (LM) een slechte prognose hebben. Performance status ten tijde van diagnose van LM is momenteel de enige prognostische factor.
• Het blijkt dat de prognose van EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten met LM en EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënten met progressie op eerste-lijns EGFR-TKIs niet verbeterd doorbehandeling met wekelijks, hoog-gedoseerde EGFR-TKIs.
• Het blijkt dat het al dan niet hebben van een T790M-mutatie geen invloed heeft op de uitkomst van behandeling met aftinib, bij NSCLC-patiënten met progressie op eerste-generatie EGFR TKIs.