Personalizing Treatment for Malignant Pleural Mesothelioma

Samenvatting proefschrift Josine M.M.F. Quispel-Janssen

Universiteit Leiden, 14 oktober 2020
Promotores: Prof. dr. P. Baas en prof. dr. J.J.C. Neefjes

Het pleuraal mesothelioom blijft een moeilijk behandelbare tumor waarbij de standaardbehandeling tot op heden bestaat uit een combinatie van cisplatin en pemetrexed. Onderzoek naar nieuwe behandelmogelijkheden wordt bemoeilijkt door allerlei factoren zoals kleine patiëntenaantallen, een kwetsbare patiëntenpopulatie, grote heterogeniteit qua biologisch gedrag van de tumoren en lastige responsevaluatie ten gevolge van de tumorgroei die zich typisch uitstrekt over een dun maar zeer groot oppervlak. Klinische studies van de afgelopen jaren zijn beschreven in het artikel ‘Emerging Therapies for Malignant Pleural Mesothelioma’. Gezien de beperkingen bij klinisch onderzoek is het van groot belang om met preklinisch onderzoek die middelen te selecteren die de grootste kans van slagen hebben. Hiervoor zijn modellen nodig die de situatie in de mens zo goed mogelijk imiteren en tegelijkertijd geschikt zijn voor het testen van een groot aantal medicijnen. Cellijnen worden vaak gebruikt als model maar zijn vaak al jaren in kweek waarbij allerlei genetisch mutaties kunnen ontstaan die zorgen dat de cellen niet meer goed lijken op de oorspronkelijke tumoren waar ze van afstammen. In het artikel ‘A Catalogue of Treatment and Technologies for Malignant Pleural Mesothelioma’ zijn verschillende in vitro mesothelioommodellen beschreven. Wij hebben een model ontwikkeld van primaire tumorkweken die afkomstig zijn van mesothelioomcellen uit pleuravocht van patiënten. Dit model is gebruikt voor twee soorten ‘drug screens’: één kleine met een beperkt aantal chemotherapeutica die in de klinische praktijk gebruikt worden voor de behandeling van mesothelioompatiënten en één met een groot aantal nieuwe compounds. Op basis van de kleine drug screens werd -voor de patiënt waar de primaire tumorkweek van afstamde- bepaald welke 2^de of 3^de lijns behandeling hij zou krijgen en werd voorspeld wat de respons op deze therapie zou zijn. We zagen dat de klinische responsen in grote mate overeenkwamen met de in vitro resultaten. Drie subgroepen konden onderscheiden worden op basis van de responsen. Genexpressieprofielen van deze groepen waren significant verschillend van elkaar. Nadere analyse toonde dat de Fibroblast Growth Factor (FGF) pathway een belangrijke rol speelt bij deze verschillen. Deze resultaten zijn beschreven in het artikel ‘Chemical profiling of primary mesothelioma cultures defines subtypes with different expression profiles and clinical responses’. Bij de grote drug screens werd in samenwerking met het Sanger Instituut in Engeland de gevoeligheid van primaire tumorkweken voor diverse compounds getest en gecorreleerd aan moleculaire kenmerken van die tumoren. Ditzelfde werd gedaan voor een aantal geïmmortaliseerde mesothelioomcellijnen. We vonden bij een substantieel deel van de cellijnen en primaire tumorkweken een verhoogde gevoeligheid voor Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) remmers zonder dat er mutaties werden gevonden in de genen die coderen voor FGF liganden of receptoren. Wel vonden we een correlatie tussen verhoogde gevoeligheid voor FGFR remmers en verlies van BAP1 expressie. Deze bevindingen werden bevestigd in een mesothelioom xenograft muizenmodel en in cellijnen door middel van BAP1-knockdown en -overexpressie. Genexpressie analyse toonde een associatie aan tussen verlies van BAP1 expressie en verhoogde expressie van de FGF receptoren 1 en FGF liganden 9 en 18. Deze data werden bevestigd in een panel aan mesothelioombiopten. Resultaten werden beschreven in het hoofdstuk ‘Comprehensive Pharmacogenomic Profiling of Malignant Pleural Mesothelioma Identifies a Subgroup Sensitive to FGFR inhibition.

Nivolumab is een PD-1 remmer die effectief is bij o.a. het niet-kleincellig longcarcinoom. In de NivoMes trial behandelden we patiënten die progressief waren na eerstelijns chemotherapie met nivolumab. Van de 34 geïncludeerde patiënten hadden 8 patiënten (24%) een partiele respons na 12 weken nog eens 8 hadden stabiele ziekte wat resulteerde in een ‘disease control rate’ (DCR) van 47%. Een patiënt had een partiele respons pas na 18 weken behandeling wat het percentage patiënten met partiele respons brengt op 26%. Bijwerkingen traden op in 26 patiënten (76%), meestal vermoeidheid en jeuk. Graad 3 en 4 toxiciteit werd gezien bij 9 patiënten (26%). Er was 1 behandeling-gerelateerd overlijden ten gevolge van pneumonitis die zeer waarschijnlijk geïnitieerd was door gelijktijdig amiodarone gebruik. Hiermee voldeed de studie aan het primaire eindpunt van een DCR van minimaal 40%. Concluderend is het medicijn nivolumab effectief bij een deel van de patiënten met mesothelioom en wordt het door de meeste patiënten goed verdragen.

Al deze onderzoeken brengen de personalisering van de behandeling voor patiënten met de ziekte mesothelioom een klein stapje dichterbij.