Immunological risk stratification of the bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation

Samenvatting proefschrift Johanna Maria Kwakkel-van Erp

Universiteit Utrecht, 13 september 2011
Promotoren: Prof.dr. J.C. Grutters, prof.dr. J.W.J. Lammers
Co-promotoren: Dr. E.A. van de Graaf, Dr. H.G. Otten

 Longtransplantatie is een therapeutische optie voor mensen met een eindstadium longlijden. Hoewel de 5-jaars overleving na een longtransplantatie verbeterd is van 47% in 1988 naar 54% in 2006, is de gemiddelde overleving, voor mensen die het eerste jaar na een longtransplantatie hebben overleefd, slechts gestegen van 6.9 naar 7.1 jaar (1). Het ontstaan van chronische afstoting na een longtransplantatie is de belangrijkste oorzaak van deze matige lange termijnoverleving.
De chronische afstoting van een longtransplantaat kenmerkt zich door litteken vorming rondom de bronchioli (de kleine eindvertakkingen in de long) en leidt uiteindelijk tot een oblitereren (dichtgroeien) van de bronchioli: bronchiolitis obliterans (BO). Omdat het proces van chronische afstoting verspreid door de longen plaatsvindt en normaal longweefsel bij een biopsie, een chronische afstoting niet uitsluit, is een surrogaat marker gebaseerd op blijvend longfunctieverlies nu de gouden standaard: het Bronchiolitis Obliterans Syndroom (BOS). Het Bronchiolitis Obliterans Syndroom is gedefinieerd als een blijvend longfunctieverlies van 20% van de baseline FEV1 (2). De baseline FEV1 is gedefinieerd als het gemiddelde van de 2 beste FEV1 na longtransplantatie, waarbij tussen de 2 longfunctie waarden minimaal 3 weken na elkaar geblazen zijn.

Hoewel het ontstaansmechanisme van BOS nog niet duidelijk is, lijkt herhaalde beschadiging een belangrijke rol te spelen. Deze herhaalde beschadiging leidt tot een respons van het afweersysteem wat uiteindelijk resulteert in obliteratie van de bronchioli en littekenvorming van het longweefsel. Door deze immunologische respons lijkt het zeer voor de hand te liggen dat in patiënten die BOS (gaan) ontwikkelen, bepaalde markers of parameters verhoogd of verlaagd zullen zijn. Dit proefschrift beschrijft het onderzoek naar het vroegtijdig kunnen identificeren van die patiënten die na een longtransplantatie chronische afstoting (BOS) ontwikkelen door middel van bloedonderzoek wat bij reguliere controles geprikt wordt.

In dit proefschrift hebben we zowel facetten van de acquired als van de innate immunity bestudeerd. CD30 bevindt zich op Th2 cellen. Indien Th2 cellen geactiveerd worden, wordt sCD30 uitgescheiden in de bloedbaan. Er werd geen verschil gezien in sCD30 waarden na transplantatie tussen de patiënten die wel of geen BOS ontwikkelden. Wel zagen we dat de hoge sCD30 waarden voor longtransplantatie na een longtransplantatie onderdrukt worden. De vraag was of onderdrukking van de sCD30 waarden kwam door de transplantatie of door de medicatie. Om deze vraag te beantwoorden hebben we bij patiënten met ernstig eczeem (een Th2 geassocieerde ziekte) de sCD30 waarden bepaald tijdens medicatie die ook in de longtransplantatie wordt gebruikt (cyclosporine en mycofenolzuur). Er werd een correlatie gezien tussen sCD30 en ernst van het eczeem tijdens behandeling met cyclosprine maar niet tijdens mycofenolzuur. Bovendien bestudeerden we het effect van het genetisch profiel van de receptoren van NK cellen van transplantatie patiënten en de liganden op de donorlongen op het ontwikkelen van BOS. Op NK cellen zitten receptoren, de Killer Immunoglobulin-like Receptoren (KIR), welke uit activerende en inhiberende receptoren bestaan en die de functie van de NK cellen regelen. In deze studie toonden we aan dat het gebrek aan activerende een rol speelt in het ontwikkelen van BOS.

Ook bestudeerden we het effect van lage MBL waarden in het bloed op overleving na longtransplantatie, het ontwikkelen van BOS en het opkomen (reactiveren) van een CMV-infectie (virus). Mensen met een laag MBL voor transplantatie hadden meer CMV reactivaties na transplantaties maar geen grotere kans op het ontwikkelen van BOS. Wel leek er een tendens te bestaan tussen een lage MBL waarde en een betere overleving na longtransplantatie.

Reference List

  1.   Christie JD, Edwards LB, Aurora P, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-fifth official adult lung and heart/lung transplantation report-2008. Journal of Heart and Lung Transplantation 2008 September;27(9):957-69.
  2.   Estenne M, Hertz MI. Bronchiolitis obliterans after human lung transplantation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2002 August 15;166(4):440-4.