Adaptive immunity in interstitial lung diseases and pulmonary hypertension
Samenvatting proefschrift Peter Heukels
Erasmus Universiteit Rotterdam, 23 november 2021
Promotor: Prof.dr. R.W. Hendriks
Copromotor: Dr. M.S. Wijsenbeek-Lourens
Zowel bij Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) als idiopathische pulmonale arteriële hypertensie (IPAH) zijn er aanwijzingen dat stoornissen van ons adaptieve immuunsysteem, waaronder B-cellen vallen, een rol kunnen spelen bij het ontstaan en onderhouden van IPF en IPAH.
B-cellen maken gerichte en specifieke antistoffen, presenteren antigenen en produceren cytokines om andere cellen van het adaptieve immuunsysteem te activeren of af te remmen. B-cellen hebben een B-cel receptor (BCR) op hun celoppervlak. Op het moment dat de BCR een antigeen specifiek herkent, zullen er in de cel verschillende eiwitten geactiveerd worden. Een van die BCR-signaleringsmoleculen is Bruton’s tyrosine kinase (BTK). Tijdens de ontwikkeling van B-cellen zijn er bepaalde fases, waarbij potentiële auto-reactieve B-cellen geëlimineerd worden. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat verhoogde activiteit van het BTK eiwit in B-cellen kan bijdragen aan verminderde eliminatie van auto-reactieve B-cellen. Een belangrijke vraag die we in dit proefschrift proberen te beantwoorden is of de veranderingen in de functie en activatie van het adaptieve immuunsysteem actief bijdragen aan het ontstaan en verergering van IPF en IPAH.
Het proefschrift start met een uitgebreid overzicht van de huidige kennis van de rol van zowel de aangeboren als de verworven afweer in de ontstaanswijze en het ziektebeloop van IPF en welke invloed anti-fibrotica kunnen uitoefenen op ons afweersysteem. Daarnaast beschrijven we hoe we patiëntgebonden factoren kunnen gebruiken om voor een individuele patiënt een op maat gemaakte behandeling te kunnen maken.
Vervolgens onderzoeken wij wat de rol van fibrocyten is bij IPF. Fibrocyten differentiëren uit circulerende monocyten en zijn cellen die in de longen componenten van de extracellulaire matrix maken en profibrotische cytokines produceren. Wij tonen met een nieuwe detectiemethode aan dat de aantallen van long fibrocyten in IPF longen hoger zijn in vergelijken met niet-IPF longen. Deze long fibrocyten bevatten meer collageen en zijn meer geactiveerd. Het op de juiste manier remmen van de ontwikkeling of het deactiveren van fibrocyten zou een toekomstige behandeling kunnen zijn van fibrotische longziekten.
Daarna gaan we dieper in op de rol van B-cellen en BCR signalering in IPF. We laten eerst zien dat er in het bloed van IPF patiënten meer plasmablasten en IgA-memory B-cellen circuleren. Wij vinden aanwijzingen dat IgA antistoffen vaker gericht zijn tegen lichaamseigen eiwitten. Deze IgA autoantistoffen correleren met met versnelde achteruitgang van longfunctie. Daarbij heeft een deel van de IPF patiënten verhoogde intracellulaire BTK eiwit levels in circulerende B-cellen. Vervolgens gaan we dieper in op eiwitten die betrokken zijn bij de BCR signalering. We onderzoeken naast het eiwit BTK ook de eiwitten spleen tyrosine kinase (SYK) en phospholipase Cy2 (PLCy2), die respectievelijk voor en na het BTK eiwit in de signaleringscascade zitten. Zowel SYK en PLCy2 in naïeve B-cellen zijn meer geactiveerd in IPF patiënten en correleert dit met het BTK-eiwit niveau. Tot slot tonen wij aan dat BCR signalering door nintedanib beïnvloed wordt. Deze bevindingen tonen aan dat B-cellen en BCR signalering bij een deel van de IPF patiënten betrokken zijn bij de ontstaanswijze of het beloop van IPF.
In het laatste deel van het proefschrift beschrijven we of veranderingen in B-cel activatie ook betrokken zijn in verschillende vormen van pulmonale hypertensie (PH). We gebruiken hiervoor een experimenteel muismodel. Hierin laten we zien dat de combinatie van overproductie van BTK in B-cellen en het induceren van schade aan longen door bleomycine leidt tot de ontwikkeling van PH. Bij patiënten met IPAH en PH als gevolg van een auto-immuunziekte vinden we eveneens verhoogde BTK eiwit levels en BTK eiwit activatie in B-cellen.
Concluderend toont dit proefschrift aan dat de verworven afweer een rol kan spelen bij het ontstaan en onderhouden van interstitiële longziekten en pulmonale hypertensie. Hierbij moet opgemerkt worden dat de immunologische heterogeniteit van interstitiële longziekten en PH hoog is. Het is dan ook cruciaal om juist deze patiënten te selecteren bij wie het moduleren van de verworven afweer zinnig kan zijn. Daarnaast zal het steeds belangrijker worden om te onderzoeken welk onderliggend mechanismen (genetisch, omgevingsfactoren en inflammatoir) de dominante spelers zijn in het ziekteproces. Tezamen met het beloop van de ziekte en de wensen van de patiënt, kan er dan een op maat gemaakte behandeling volgen. Alleen met deze gepersonaliseerde aanpak en begeleiding kunnen we betere en waardevollere zorg blijven leveren.
