Diagnostic Strategy and long-term treatment outcoms in idopathic pulmonary arterial hypertension
Samenvatting proefschrift Wouter Jacobs
VU Medisch Centrum, Amsterdam, 11 december 2014
Promotor: Prof. dr. A. Vonk Noordegraaf
Copromotor: Dr A.B. Boonstra
Idiopathische Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) wordt gekarakteriseerd door progressieve obstructie en vernauwing van de kleine pulmonaal arteriën. Dit resulteert in een toegenomen pulmonale vaatweerstand en een progressieve rechterventrikelbelasting. Dit culmineert uiteindelijk in een rechtszijdig hartfalen en de dood van de patiënt. Sedert eind jaren ’90 worden effectieve PAH-specifieke medicamenteuze therapieën voorgeschreven in het VU Medisch Centrum (VUMC). Ondanks het feit dat het hier gaat om een zeldzame aandoening, is er inmiddels een relatief groot patiëntencohort met lange-termijn follow-up data ontstaan. Epoprostenol wordt momenteel gezien als het meest potente middel dat beschikbaar is. Behandeling met epoprostenol kan alleen door middel van continue intraveneuze toediening en is daardoor zeer belastend voor de patiënt. Sedert 2003 is oraal bosentan beschikbaar gekomen en sedert 2004 oraal sildenafil. Er kan nu gestart worden met eerstelijns orale therapie. Epoprostenol in eerstelijn blijft alleen gereserveerd voor de meest zieke patiënten.
In dit proefschrift tonen we aan dat patiënten behandeld in ons historisch patiënten cohort met eerstelijns epoprostenol een grotere toename in inspanningscapaciteit hadden. Dit in vergelijking met patiënten die behandeld werden met eerstelijns orale bosentan therapie in het huidige tijdsgewricht. Dit wordt verder onderbouwd in een matched pairs analyse. Deze grotere verbetering in inspanningscapaciteit vertaalde zich niet in een langere tijd tot ziekteprogressie. Er werd ook geen verschil in overleving vastgesteld. Combinatie orale therapie met zowel bosentan als sildenafil kan de prostacyclinevrije periode nog verder verlengen. Vervolgens tonen we aan dat uitgestelde prostacycline therapie als add-on bij eerstelijns orale therapie in de vorm van hetzij i.v. epoprostenol, danwel s.c. treprostinil, nog steeds zeer effectief is. De inspanningscapaciteit en WHO functionele klasse verbeteren opnieuw. Met cardiale MRI tonen we verbeteringen in rechterventrikel-ejectiefractie en rechter- en linkerventrikel eind-diastolische volumina. Daarnaast verbeteren de serum NT-proBNP waarden, als maat voor verminderde rechterventrikelwandspanning.
Geslachtsverschillen in behandeluitkomsten en -overleving zijn bekend uit de literatuur. We hebben de oorzaak van dit verschil in overleving onderzocht. Follow-up in ons patiëntencohort is gestandaardiseerd. Rechterhartcatheterisatie en cardiale MRI worden vervaardigd op baseline bij diagnose en één jaar na de start van PAH-specifieke medicamenteuze therapie. We hebben rechterventrikelejectiefractie (RVEF) veranderingen met cardiale MRI vergeleken. Er treden geen RVEF verbeteringen op na het starten van medicamenteuze therapie bij mannen. Daartegenover staan substantiële RVEF verbeteringen bij vrouwen. Door een mediatoranalyse wordt aangetoond dat dit een belangrijke verklaring is voor de betere overleving bij vrouwen.
Tot slot beschrijven we een predictie model dat linkszijdig hartfalen als alternatieve oorzaak voor pulmonale hypertensie kan aantonen in een populatie verdacht voor PAH. Bij pulmonale hypertensie kunnen tekenen van linkszijdig hartfalen aanwezig lijken op echocardiografie door ondervulling van de linkerventrikel. Dit geldt met name in het geval van diastolisch linkszijdig hartfalen. Daarom kan het zo zijn dat een substantieel aantal van de patiënten, dat wordt doorverwezen naar een PAH-centrum uiteindelijk linkszijdig hartfalen blijkt te hebben. We tonen aan dat een eenvoudige klinische risicoscore bestaande uit parameters uit de anamnese, elektrocardiografie en echocardiografie, 20% van de patiënten met linkszijdig hartfalen aanvullend kan aanwijzen. Op die manier worden de belasting voor de patiënt, met onder andere een rechtscatherisatie in de work-up en daarnaast de economische kosten verbonden aan een niet-noodzakelijke verwijzing verminderd. Door gebruik van de risicoscore werden geen PAH-patiënten gemist.
