Dendritische cellen en T cellen in pulmonale hypertensie
Een gevaarlijke inflammatoire symfonie
Samenvatting proefschrift Thomas Koudstaal
Erasmus Universiteit Rotterdam, 2 november 2022
Promotor: Prof. Dr. R.W. Hendriks
Copromotor: Dr. K.A. Boomars
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, zeer ernstige ziekte die gekenmerkt wordt door een abnormaal hoge gemiddelde druk van meer dan 20 mmHg in de arteria pulmonalis. PH wordt vaak veroorzaakt door andere onderliggende aandoeningen, zoals een doorgemaakt hartinfarct of longembolieën. Hierbij maken we onderscheid tussen vijf subgroepen van PH, ingedeeld op basis van de onderliggende oorzaak; (1) pulmonale arteriële hypertensie (PAH), (2) PH door hartziekten, (3) PH door longziekten, (4) chronische trombo-embolische PH (CTEPH; door chronische
longembolieën) en (5) PH met een onduidelijke of multifactoriële oorzaak.
In de longen van idiopathische PAH (IPAH) en CTEPH patiënten is er een specifieke toename en activatie te zien van immuuncellen van het aangeboren immuunsysteem, zoals macrofagen, mestcellen en neutrofiele granulocyten. In IPAH longen wordt ook een toename van dendritische cellen (DCs) gezien. Dit zijn belangrijke antigeen presenterende cellen (APCs), die fungeren als een brug tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem. Ze kunnen antigenen opnemen en presenteren aan T-cellen. DCs kunnen bijdragen aan een afweerreactie door de productie van inflammatoire cytokines en chemokines, die ervoor zorgen dat andere immuuncellen zich verplaatsen naar de plek van ontsteking. DCs zijn hiermee enorm belangrijk voor de balans tussen ofwel ontsteking (immuunreactie) tegen een bepaald agens, of tolerantie (geen immuunreactie). Dit proces speelt zich continu af in het menselijk lichaam, waarbij een verstoring van de balans tussen tolerantie en immuniteit kan leiden tot auto-immuniteit. Bij pulmonale hypertensie is in de afgelopen decennia toenemend bewijs gevonden voor een rol van immuunsysteem bij het ontstaan en onderhouden van de PH. Zo zijn er auto-antilichamen gevonden bij IPAH patiënten, die specifiek zijn gericht tegen endotheelcellen van de longbloedvaten. Tevens zijn er verhoogde cytokines gevonden in het bloed van IPAH patiënten, waarbij de hoeveelheid van deze cytokines correleert met een slechtere prognose van deze patiënten. Bij CTEPH zijn ook in toenemende mate bewijzen gevonden voor een actieve rol van het immuunsysteem in het ontstaan en het onderhouden van de aandoening. Bij CTEPH wordt gekeken of patiënten in aanmerking komen voor een pulmonale endarterectomie (PEA). In dit PEA-materiaal zijn een verhoogd aantal immuuncellen gevonden, met daarbij ook toename van cytokines en chemokines. Ondanks deze aanwijzingen voor een actieve rol van het immuunsysteem in PAH en CTEPH, is er nog veel onduidelijk over de specifieke mechanismen hierachter. Nieuwe inzichten hierin zijn hard nodig, gezien PH een ongeneeslijke ziekte is. De 5-jaars overleving van patiënten met PAH en inoperabel CTEPH is respectievelijk 58% en 53-69%.
Daarom zijn de doelen van dit proefschrift de volgende; (I) het verder ontrafelen van de rol van het immuunsysteem in de pathogenese van PAH en CTEPH, (II) het opsporen van biomarkers om beter in staat te zijn de prognose van patiënten te voorspellen, (III) Het identificeren van nieuwe therapeutische aangrijpingspunten voor de behandeling van PAH en CPTEH, en (IV) het optimaliseren van niet-medicamenteuze behandelopties voor PAH en CTEPH patiënten.
De resultaten van dit proefschrift hebben nieuwe inzichten gegeven over de rol en interactie van DCs en T cellen in PH, mogelijk leidend tot weer nieuwe therapeutische mogelijkheden. Potente immunologische PH muis/rat modellen zijn nodig om dit preklinische onderzoek verder op weg te helpen. In dit proefschrift zijn nieuwe inzichten gevonden voor mogelijkheden voor inflammatie gedreven PH muismodellen, zonder de noodzaak voor een aanvullende trigger.
Verder hebben we prognose voorspellende inflammatoire cytokines gevonden in het bloed van PAH en CTEPH patiënten. Deze studie kan bijdragen aan het integreren van immunologische data in de klinische work-up van PH patiënten. Als laatste hebben we aangetoond dat een volledig poliklinisch longrevalidatie veilig is, met verbetering van spierkracht, conditie en kwaliteit van leven bij PAH en CTEPH patiënten.
Concluderend, PH is een complexe en vernietigende ziekte met een gevaarlijke onbalans in het immuunsysteem in een subgroep van PH patiënten. PH is waarschijnlijk multifactorieel, met pathologische invloeden van zowel non-immunogene factoren (zoals genetische predispositie en omgevingsfactoren) als immunogene factoren. Idealiter zouden integratie van deze factoren kunnen bijdragen aan een holistische benadering van de multifactoriële pathogenese van PH. Dit zal dan resulteren in nieuwe potente immunomodulatoire therapeutische strategieën en verbeterende en vervroegde herkenning van immuun-gedreven PH.
