Assessing right ventricular function and the pulmonary circulation in pulmonary hypertension

Samenvatting proefschrift Onno Spruijt

Vrije Universiteit te Amsterdam, 2 November 2017
Promotor: prof dr A Vonk Noordegraaf
Co-promotoren: dr. H.J. Bogaard, dr. J.T. Marcus

Bij de ziekte pulmonale arteriële hypertensie (PAH) vindt er remodulering plaats in de kleine pulmonaal arteriën hetgeen leidt tot een vernauwing van het lumen. De remodulering van het arteriële longvaatbed is een complex proces en wordt onder andere gekenmerkt door vasoconstrictie, hyperproliferatie van endotheelcellen en gladde spiercellen alsmede inflammatie. Door de vernauwing van het lumen neemt de weerstand van het longvaatbed toe wat resulteert in een verhoogde druk in de pulmonaal arteriën. De toegenomen weerstand leidt tot een toename van de load op de rechter ventrikel (RV) en een toename van de wandspanning. Via een complex adaptatieproces zal de RV zoveel mogelijk zijn functie proberen te behouden. Globaal gesteld zal er in eerste instantie hypertrofie optreden en de contractiliteit van de RV toenemen om het hartminuutvolume zoveel mogelijk te behouden. Wanneer dit onvoldoende lukt, zal er dilatatie optreden ter compensatie wat echter tevens leidt tot een toename van de wandspanning. Uiteindelijk treedt er rechter hartfalen op hetgeen de belangrijkste doodsoorzaak is van patiënten met PAH.

Vroege herkenning en prognose bij patiënten met PAH

De diagnose PAH wordt vaak gesteld in een laat stadium van de ziekte. Dit komt omdat de klachten waarmee patiënten zich in eerste instantie presenteren niet specifiek zijn. In de diagnostische fase van patiënten die zich presenteren met onbegrepen dyspneu wordt vaak een CT met contrast vervaardigd van het longvaatbed, bijvoorbeeld ten behoeve van het uitsluiten van longembolieën als mogelijke oorzaak. Het was reeds bekend dat op een dergelijke CT scan ook aanwijzingen kunnen worden gevonden voor de aanwezigheid van PAH, zoals een vergrootte diameter van de pulmonaal arterie ten opzichte van de diameter van de aorta ascendens (PA/AA-ratio). In hoofdstuk 2 hebben vonden wij dat de voorspellende waarde van een CT voor PAH kan worden vergroot door PA/AA-ratio te combineren met de diameter ratio tussen de RV en LV (RV/LV-ratio).

Uit veel studies is gebleken dat bij de PAH verschillende rechter hart parameters een belangrijke prognostische waarde hebben. In hoofdstuk 3 hebben we een eenvoudige toepasbare risicoscore ontwikkeld gebaseerd op een combinatie van metingen van het rechter hart en deze vergeleken met reeds bestaande risicoscores. De rechter hart score toonde een goede prognostische waarde en correleerde met algemeen bekende, complexere risicoscores (REVEAL en NIH score).

Het meten van de behandelrespons bij patiënten met PH

Tegenwoordig wordt MRI gezien als de beste beeldvormende techniek voor het meten van de functie van de RV. Deze techniek is echter relatief duur, niet overal beschikbaar en de post-analyse kost relatief veel tijd. Echocardiografie heeft deze nadelen niet en daarom onderzochten wij in hoofdstuk 5 of eenvoudige tweedimensionale functiematen van de RV kunnen worden gebruikt voor de monitoring van patiënten met PH. Wij vonden een goede relatie tussen tweedimensionale functiematen verkregen met echo en RVEF berekend met MRI. Echter, de verandering van RVEF in de tijd gemeten met MRI kon niet goed worden gevolgd door de tweedimensionale functie maten verkregen met echocardiografie. Onze resultaten suggereren dat echocardiografie onvoldoende sensitief is voor het monitoren van de RV functie.

Patiënten met IPAH en een lage DLCO hebben een slechtere overleving dan patiënten met IPAH en een behouden DLCO. Of dit deels wordt verklaard door een slechtere respons op PH specifieke vasodilatoire therapie was niet bekend. Daarom onderzochten wij in hoofdstuk 6 de cardiale en hemodynamische respons op therapie bij patiënten met IPAH en een verlaagde DLCO. Beide groepen toonden een verbetering in hemodynamica en functie van het hart met PH-specifieke vasodilatoire therapie zonder een verslechtering van de oxygenatie in rust en tijdens inspanning. Kortom, patiënten met IPAH en een lage DLCO reageren hetzelfde op PH specifieke vasodilatoire therapie in termen van hemodynamica en cardiale functie als patiënten met IPAH en een behouden DLCO.

De toepassing van nieuwe technieken binnen PH

Op dit moment is het niet mogelijk het primaire ziekteproces, de remodulering van het longvaatbed, in beeld te brengen bij patiënten met PAH. In hoofdstuk 8 onderzochten wij of middels [18F]-FLT PET/CT het proces van hyperproliferatie als onderdeel van de remodulering van het longvaatbed kon worden gekwantificeerd. Vervolgens onderzochten wij met behulp van het monocrotaline ratmodel de effecten van gerichte therapie middels [18F]-FLT PET/CT. De opname van [18F]-FLT in de longen van patiënten met IPAH was significant hoger dan de opname in de longen van controle patiënten en was gerelateerd aan bekende parameters van ziekte-ernst. De opname van [18F]-FLT in de long toonde heterogeniteit tussen patiënten met IPAH. In het monocrotaline ratmodel van PH vonden wij tevens dat een afname van proliferatie, geïnduceerd door specifieke therapie (dichloroacetaat en imatinib), leidde tot een proportionele afname in de opname van [18F]-FLT in de long.

Uit onderzoek is gebleken dat de inspanningsintolerantie bij patiënten met PAH voornamelijk het gevolg is van circulatoire limitaties. In hoofdstuk 10 hebben we middels een invasieve inspanningstest onderzocht of er verschillen zijn tussen patiënten met PH en controles in de contractiele reserve, oftewel de reserve in contractiliteit van rust naar inspanning. In tegenstelling tot controles, bleken de patiënten met PH geen contractiele reserve te hebben hetgeen leidde tot een verslechtering van de koppeling tussen de RV en de load tijdens inspanning. De contractiele reserve bleek niet te correleren met een recent voorgestelde surrogaat meting van de contractiele reserve, de verandering van de pulmonaal druk tijdens inspanning.