Nieuwe behandeldoelen voor pulmonale arteriële hypertensie en rechter ventrikel falen

Samenvatting proefschrift Xiaoqing Sun

Vrije Universiteit Amsterdam, 1 juni 2022
Promotor: Prof. dr. A. Vonk Noordegraaf
Copromotoren: Prof. Dr. H.J. Bogaard, dr. F.S. de Handoko-Man

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een ziekte die wordt gekenmerkt door progressieve vernauwing van de bloedvaten in de long. Door de vernauwing van de bloedvaten ontstaat er een verhoogde werkdruk voor de rechter ventrikel (RV), en uiteindelijk RV falen. Mijn proefschrift gaat over nieuwe veelbelovende therapieën voor PAH en RV dysfunctie, inclusief therapieën gericht op bone morphogenetic protein type 2 receptor (BMPR2) signalering, groeifactoren, histone deacetylasen (HDACs), en therapieën gericht op het RV.

De rol van BMPR2 signalering in PAH

Bij erfelijke vormen van PAH worden in 80% van de gevallen genetische mutaties van het BMPR2 gen gevonden. BMPR2 is een onderdeel van TGF-β receptor familie, en is verantwoordelijk voor de aansturing van vele cellulaire processen. In mijn proefschrift laat ik zien dat BMPR2 receptor expressie verminderd is in de longvaten van patiënten met idiopathische en erfelijke PAH. Bij de diermodellen konden we deze resultaten niet repliceren maar waren downstream targets van deze receptor wel aangedaan.

Onze studies ondersteunen het idee dat BMPR2 signalering inderdaad potentiele therapeutische waarde heeft voor PAH. We laten een belangrijk verband zien tussen Nur77, een orphan nuclear receptor, en BMPR2 in PAH. We vonden dat een verminderde Nur77 activiteit in PAH longen leidt tot minder BMPR2 expressie. In een PAH diermodel werd Nur77 geactiveerd door middel van 6-mercaptopurine (6-MP) toediening, wat leidde tot een verminderde vaatremodelering in longweefsel en een verhoogde BMPR2 expressie. Naast 6-MP heb ik ook de potentiele therapeutische waarde van MnTBAP in een PAH diermodel bestudeerd. We vonden dat MnTBAP de expressie van de BMPR2 receptor in endotheelcellen van PAH patiënten verhoogt. In een PAH diermodel leidde MnTBAP toediening tot verminderde vaatremodelering in longweefsel en een betere overleving.

Andere nieuwe veelbelovende therapieën voor PAH

Naast opregulatie van BMPR2 kan er ook therapeutisch voordeel zijn van het beinvloeden van groeifactoren signalering en HDACs in PAH. We hebben gekeken naar de effecten van nintedanib, een tyrosine-kinase remmer gericht op VEGF, PDGF, FGF en TGF-β signalering. Hoewel proliferatie van gezonde endotheelcellen wordt geremd door nintedanib, wordt dit effect niet gezien in PAH endotheelcellen. Wel vonden wij onverwacht een verbetering op RV dilatatie in een PAH diermodel, mogelijk door fibrose remming in het hart. Deze studie suggereert dat nintedanib, een medicament goedgekeurd voor patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF), veilig kan worden gebruikt in de context van pulmonale hypertensie geassocieerd met IPF. Om HDACs te bestuderen, kozen wij voor quisinostat, een nieuwe tweede generatie remmer van HDACs. We vonden dat proliferatie en inflammatie van PAH endotheelcellen wordt geremd door quisinostat, met een positief effect op vaatremodelering in PAH diermodellen.

Veelbelovende therapieën gericht op het RV

RV functie is een belangrijke prognostische factor voor PAH. Inflammatie, apoptose en oxidatieve stress, zoals beschreven zijn in veel andere vormen van hartfalen, komen ook voor in het RV van PAH patienten. Gebaseerd op deze gegevens hebben we veelbelovende behandelingen voor RV falen bestudeerd.

We hebben gekeken naar de effecten van dichlooracetaat (DCA) op apoptose in het RV. DCA remt pyruvaat dehydrogenase kinase en bleek een veelbelovende nieuwe therapie voor PAH. Echter, studies naar het effect van DCA op apoptose laten wisselende resultaten zien. In een rat-model van PAH hebben we gevonden dat behandeling met DCA een gunstig effect heeft op het RV, niet alleen door apoptose in het RV te verminderen maar ook door de mitochondriële functie te verbeteren. Dit ondersteunt het idee dat DCA inderdaad een veelbelovende behandeling is voor PAH. Oxidatieve stress hangt nauw samen met inflammatie en apoptose. Als mitochondrieel enzym is monoamine oxidase A (MAO-A) een grote bron van oxidatieve stress. Wij hebben gevonden dat de expressie van MAO-A is toegenomen in de longvaten van PAH patiënten en ratten met PH of RV falen. Inhibitie van MAO-A met clorgyline verlaagde de nabelasting op het RV in een PAH diermodel, door oxidatieve stress te verlagen. Concluderend lijkt MAO-A betrokken te zijn bij de pathofysiologie van PAH.