Enhanced COPD phenotying to improve treatment strategies

Een frisse kijk op COPD: de weg naar gepersonaliseerde geneeskunde

Samenvatting proefschrift Bita Hajian

Universiteit Antwerpen, Faculteit geneeskunde en gezondheidswetenschappen
Promotor: Prof. dr. Wilfried de Backer
28 juni 2017

Chronisch obstructieve longziekte (COPD) is een heterogene ziekte die geassocieerd is met een significante morbiditeit en mortaliteit. Huidige diagnostische criteria zijn gebaseerd op verminderde longfunctie, symptomen en exacerbatie frequentie. De erkenning van het belang om de heterogeniteit van COPD te definiëren, heeft geleid tot een grote behoefte ten aanzien van identificatie van verschillende COPD-fenotypes met specifieke biomarkers. Fenotyperen en endotyperen van COPD is van groot belang voor onze patiënten, zodat onze patiënten een gepersonaliseerde behandeling kunnen krijgen. Hierdoor zijn we in staat de juiste behandeling met een juiste dosering op de juiste tijd te geven.

Conventionele longfunctie onderzoek is een ongevoelige biomarker voor fenotypering en evaluatie van behandelingen: er bestaat een grote variabiliteit tussen de metingen, het is afhankelijk van de inspanning van de patiënt en het geeft geen locoregionale informatie. Doel van het proefschrift is om de verschillende COPD fenotypes en endotypes te identificeren en dit te relateren aan klinische uitkomsten na een aantal specifieke interventies.

Functional Respiratory Imaging (FRI) is een gevoelige biomarker voor fenotypering van de COPD-patiënten. FRI voegt functionaliteit toe aan de HRCT-beelden, door gebruik te maken van segmentatie methode en Computational Fluid Dynamics. Dit geeft gedetailleerde informatie over de locoregionale pathologie bij COPD-patiënten. Met deze techniek kan het lokale volume van de luchtwegen en longkwabben, de weerstand van de luchtwegen, emfyseem score en recent ook ventilatie perfusie ratio’s berekend worden. Al deze parameters correleren met de conventionele longfunctie, zodat deze parameters afkomstig uit FRI gebuikt kunnen worden voor de juiste fenotypering van de COPD-patiënten. Met FRI worden we precies geïnformeerd over de interne flowdistributie en partikel depositie. Kleine veranderingen in de longstructuur en longvasculatuur kunnen vroegtijdig worden opgespoord, met een grotere sensitiviteit in vergelijking met de klassieke longfunctie. Met deze techniek kunnen veranderingen in de luchtwegen na een behandeling in kaart worden gebracht waardoor we in staat zijn om responders en niet-responders van een behandeling te identificeren. Er is tevens een goede correlatie met de patient-reported outcomes en met klinische metingen zoals het zes minuten loop test (6MWT).

FRI werd gebruikt om de pathofysiologie van COPD-exacerbaties te begrijpen en de verschillende fenotypes van patiënten tijdens een exacerbatie te identificeren. Patiënten met hyperinflatie moeten anders behandeld worden dan patiënten zonder karakteristieken van hyperinflatie en kleine luchtweg dysfunctie. Tevens kan FRI gebruikt worden om de juiste behandelstrategie te kiezen tijdens een exacerbatie. Een patiënt met locoregionale distale luchtweginflammatie moet anders behandeld worden (met een ander device/ andere partikelgrootte) in vergelijking met een patiënt met een centrale luchtweginflammatie: reguliere bronchodilatatoren als nebuliser of DPI bij centrale luchtweginflammatie en PMDI’s met een voorzetkamer en smalle partikels bij meer perifere luchtweginflammatie. Ook hebben we gekeken naar de pathofysiologische mechanisme van het ontstaan van ventilatie/perfusie mismatch gedurende een COPD-exacerbatie. We concludeerden dat COPD-exacerbaties met name veroorzaakt worden door een toename in de distale luchtweg weerstand, de rol van perfusieverandering is beperkt hierbij. Openen van de distale luchtwegen door systemische therapie, inhalatietherapie, en/of vrijmaken van de luchtwegen door fysiotherapie zijn adequate behandelingen bij een COPD-exacerbatie en ook als onderhoudstherapie.

FRI werd gebruikt voor evaluatie van farmacologische behandeling van inhalatie compounds. Eerst volgde een review over het toedienen van inhalatie medicatie voor het behandelen van luchtwegziekten. We concludeerden dat de efficiëntie van inhalatie afhangt van verschillende factoren, zoals correcte inhalatietechniek, compliantie en de grootte van de partikels. De flow eigenschappen en interne flowdistributie zijn tevens in belangrijke mate verantwoordelijk voor het depositiepatroon. Met FRI kan interne flowdistributie in kaart gebracht worden, en hiermee is het ook mogelijk partikels op te sporen. Met deze regionale informatie, kunnen clinici de meest adequate behandelstrategie toepassen.

Het werkingsmechanisme van systemisch anti-inflammatoire compounds bij de behandeling van COPD patiënten boven op ICS/LABA/LAMA werd onderzocht. Roflumilast, een selectieve fosfodiësterase type 4 inhibitor, reduceert het afbraak van cAMP. Hierdoor ontstaat er een afname van inflammatie in de kleine luchtwegen, met als gevolg een afname van dynamische hyperinflatie in de regionen die eerder onvoldoende werden behandeld door inhalatie medicatie. De verbeterde ventilatie leidt tot verbeterde depositie van ICS/LABA/LAMA inhalaties. Er was een significante verbetering in FEV1 in de roflumilast groep (mean ± SD verbetering van 66±120 mL; p=0.01) en in vergelijking met placebo (p=0.006). Er was een verbetering van de 6MWT bij de responders (mean ± SD 48.5±38.0 m).

Met de roflumilast studie waren we in staat om de responders te identificeren. Met name de patiënten die op baseline tijdens het 6MWT last hadden van dynamische hyperinflatie, hadden het meeste profijt van roflumilast. We concludeerden dat de responders geïdentificeerd kunnen worden met FRI (kwabben met hoger percentage van bloedvaten nemen meer af in hyperinflatie = systemisch effect), door patient-reported outcomes en tevens klinische onderzoeken zoals de 6MWT.

De rol van vasculaire compounds bij behandeling van patiënten met COPD en pulmonale hypertensie werd bestudeerd. Deze patiënten hebben een slechte prognose en ze hebben frequente exacerbaties met weinig behandelmogelijkheden.

Inhalatie van gepulseerd nitric oxide (NO), een vasodilatator werd onderzocht bij deze patiënten. Inhalatie van gepulseerde NO in combinatie met zuurstof heeft een groot effect op het kaliber van de bloedvaten. Met FRI was het mogelijk om de veranderingen in de pulmonale vasculatuur tijdens behandeling met NO te detecteren. De meeste bloedvaten vasodilateren, met name de bloedvaten in de goed geventileerde zones van de long. Inhalatie met NO zou een veelbelovend therapie kunnen zijn voor patiënten met pulmonale hypertensie als eindstadium complicatie van COPD.

De rol van chronische behandeling met non-invasieve ventilatie bij patiënten met hypercapnisch respiratoir falen is nog altijd controversieel. Met FRI-technologie is het mogelijk om ventilatie perfusie op kwab niveau te berekenen bij patiënten met respiratoir falen die langdurig NIV gebruiken. Het pathofysiologische mechanisme van deze behandeling werd gevisualiseerd: de juiste behandelstrategie kan de weerstand in de distale luchtwegen verminderen, hierdoor ontstaat er een distributie van de flow naar de goed geperfundeerde zones door het openen van de geoccludeerde luchtwegen. Dit geeft een indicatie voor de selectie van de patiënten voor deze behandeling: patiënten met enkel gelokaliseerd emfyseem schijnen het meeste baat te hebben van de NIV. In onze populatie verbeterden de meeste patiënten met deze behandeling, er was een significante reductie in hypercapnie en tevens de symptoomscore.

Ik hoop dat het huidig werk een frisse benadering is voor de beste gezondheidszorg voor onze patiënten, therapie op maat voor elke patiënt: een stap vooruit naar gepersonaliseerde geneeskunde in de behandeling van COPD, met name bij patiënten met eindstadium complicaties.