Advances in personalized medicine for lung cancer
Samenvatting proefschrift Birgitta Hiddinga
Rijksuniversiteit Groningen, 15 mei 2025
Promotores: Prof. dr. D.J. Slebos, prof. dr. JP. Van Meerbeeck
Dit proefschrift is een pleidooi voor het opsporen en gebruiken van biomarkers om behandeling voor longkankerpatiënten te verbeteren, de ontwikkeling ervan te versnellen vanwege de duidelijke voordelen voor patiënt en arts, en om inzet van overbodige therapie of behandeling te kunnen voorkomen.
Neuroendocriene tumoren en neuroendocriene carcinomen
Het eerste deel van het proefschrift gaat over de zeldzame en moeilijk te behandelen neuro-endocriene tumoren (NETs) (typisch en atypisch carcinoid) en neuro-endocriene carcinomen (NECs) (kleincellig longcarcinoom SCLC en grootcellig neuroendocrien carcinoom LCNEC). Deze ziektebeelden hebben nog nauwelijks geprofiteerd van alle nieuwe methoden om de celbiologie en de ontrafeling van het genoom beter in kaart te brengen. Medicatie wordt toegediend ongeacht selectie op basis van tumorbiologie of patiëntkarakteristieken. In dit tijdperk waarin steeds meer behandelopties beschikbaar komen, zoals immuuntherapie, is het noodzakelijk de methoden te verbeteren die helpen selecteren om patiënten optimale therapie voor te schrijven. Het toedienen van medicatie die voor een andere indicatie werd geregistreerd, is een andere mogelijkheid die onderzocht moet worden.
Voor kleincellig longcarcinoom (SCLC) beschreven we drie belangrijke richtingen om patiënten beter te stratificeren voor specifieke therapieën en om de heterogeniteit van tumoren te overwinnen. De classificatie van SCLC in vier moleculaire subgroepen was de eerste stap. De tweede benadering kan liggen in het toepassen van combinatietherapie in plaats van monotherapie. Ten derde zouden nieuwe methoden voor medicijnafgifte in de tumorcellen of in de nabijheid van de tumorcellen moeten helpen om deze doelgericht aan te pakken en tegelijkertijd gezonde cellen te sparen.
Uit de retrospectieve analyse naar MGMT-promoter methylatie in weefselmonsters van 75 patiënten met NETs en NECs bleek dat routinematig testen op MGMT een promotor hypermethylatie zal detecteren bij een aanzienlijke minderheid van patiënten die in aanmerking zou kunnen komen voor een gerichte behandeling met temozolomide. In dezelfde weefsels bepaalden we ALK-expressie. We concludeerden dat ALK-expressie niet geassocieerd is met een ALK-fusie. ALK-expressie in NET en NEC weerspiegelt de oorsprong van de tumor, de neurale lijst, en heeft geen klinische consequenties, dus hoeft niet te worden getest in NET en NEC.
NSCLC met een K-ras mutatie
In het tweede deel van het proefschrift onderzochten we of biomarkers kunnen helpen om de therapie te evalueren om vroegtijdige progressie op een minimaal invasieve manier op te sporen. Hiervoor onderzochten we circulerend tumor-DNA in het bloed en het darmmicrobioom van patiënten met een KRAS-gemuteerd NSCLC die werden behandeld met immuuntherapie.
CtDNA-dynamiek in combinatie met PD-L1-status is een veelbelovende, kosteneffectieve benadering om een langdurig effect, progressievrije en totale overleving, te monitoren bij patiënten met gevorderd NSCLC die worden behandeld met immuuntherapie. Het meten in de bloedsomloop van een enkele, van een tumor afkomstige moleculaire afwijking, verbetert de vroege herkenning van een aanhoudend klinisch effect en kan helpen bij het nemen van behandelbeslissingen.
Bij onderzoek naar het darmmicrobioom vonden we stammen (taxonomische rangen) en routes die verband houden met de respons op immuuntherapie en immuungerelateerde bijwerkingen in een cohort patiënten met NSCLC. We vonden een overlap in microbiële kenmerken van respons en behandelresistentie bij een cohort melanoompatiënten, wat duidt op gedeelde signalen tussen verschillende tumortypen. Het darmmicrobioom weerspiegelt mogelijk algemene mechanismen en kenmerken van het microbioom en lijkt daarmee tumoronafhankelijk.
Weefsel
Als laatste rapporteerden de resultaten van – NAVIGATOR –, een monocentrum, prospectieve, observationele studie uitgevoerd bij patiënten die een virtuele bronchoscopie-navigatie (VBN) procedure ondergingen om een longnodule te beoordelen. De diagnostische opbrengst was 77% en bleek afhankelijk van de afmeting van de nodule en de gekozen route. Complicaties waren zeldzaam en beheersbaar. Bij tweederde van de patiëntenpopulatie konden we het behandelplan aanpassen naar een meer gerichte behandeling.
Concluderend hebben we met de huidige biomarkers nog niet genoeg aanknopingspunten om de patiënt een volledig gepersonaliseerde behandeling te geven. Nieuwe medicatie voor SCLC en LCNEC is in opkomst, hopelijk met een beter resultaat en milde toxiciteit. Studies die ontwikkeld worden zullen een biomarkerprotocol als basis moeten hebben, zodat er een betere patiëntselectie plaatsvindt. Hiermee kan een goed medicijn de weg vinden naar de kliniek en daarmee echt een verschil maken.
